Отправить эту статью по почте 
Написать комментарий 
Минина В.И., Яковлева А.А., Понасенко А.В., Соболева О.А., Торгунакова А.В., Киселева Е.А., Варич Л.А., Толочко Т.А., Веснина А.Д., Тё И.А., Захарова Я.А.
Кемеровский государственный университет, НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых
заболеваний, Федеральный исследовательский центр угля и углехимии
СО РАН, Кемеровский государственный медицинский университет,
г. Кемерово, Россия
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ ОЖИРЕНИЯ У ВЗРОСЛЫХ
Ожирение является многофакторным
заболеванием, и генетическая составляющая занимает важное место в его
патогенезе. Одним из наиболее изученных и тесно связанных с моногенным
ожирением является ген FTO (fat mass and
obesity associated). Вместе с этим, большое значение в формировании
ожирения у взрослых могут иметь унаследованные варианты генов, связанных с
контролем липидного обмена (ADRB2, ADRB3), с окислением жирных
кислот (PPARG) и их переносом через клеточные мембраны в клетки
кишечника (FABP2), с воспалительными процессами (IL6, IL8, TNF, CRP,
TLR2), а также с вариантами генов липопротеина (LPA) и лептина (LEPR).
Цель исследования – изучить вклад полиморфизма генов FTO,
ADRB2, ADRB3, FABP2, PPARG, IL6, IL8, TNF, CRP, TLR2, LPA и LEPR в риск
развития ожирения у жителей Кузбасса.
Материалы и методы. Были
обследованы 256 человек в возрасте от 45 до 75 лет, проживающих в
Кузбассе. Для генотипирования выбрали 14 вариантов в 13 генах: FTO
rs9939609, ADRB2 rs1042713,
ADRB3 rs4994, FABP2 rs1799883, PPARG rs1801282, IL6
rs2229238, IL18 rs1946518, CXCL8 rs4073 и rs2227306, TNF
rs1800629, CRP rs1130864, TLR2 rs3804099, LPA rs10455872
и LEPR rs1137100.
Результаты. Были выявлены
гены, варианты которых статистически значимо связаны с риском развития ожирения (рецессивная модель наследования: FTO rs9939609 (ОШ 1.88 95 % ДИ (1.03-3.42)
р = 0.039) и IL18 rs1946518 (ОШ 0.44 95% ДИ (0.23-0.88) р =
0.015); доминантная модель наследования: IL6R rs2229238, ОШ 1.81 95% ДИ (1.10-3.00) р =
0.02).
Заключение. В результате проведенного исследования были выявлены
ассоциации между унаследованными вариантами генов FTO, IL18, IL6R и риском ожирения у взрослых.
Ключевые слова: ожирение; FTO; IL6R; IL18
Minina V.I., Yakovleva A.A., Ponasenko A.V., Soboleva O.A., Torgunakova A.V., Kisileva E.A., Varich L.A., Tolochko T.A., Vesnina A.D., Tе I.A., Zakharova Y.A.
Kemerovo State University, Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Federal Coal and Coal Chemistry Research Center, Kemerovo State Medical University,
Kemerovo, Russia
GENETIC ASPECTS OF ADULT OBESITY FORMATION
Obesity is a
multifactorial disease, and the genetic component occupies an important place
in its pathogenesis. One of the most studied and closely associated with
monogenic obesity is the FTO (fat mass and obesity associated) gene. At the
same time, inherited variants of genes related to the control of lipid
metabolism (ADRB2, ADRB3), fatty acid oxidation (PPARG) and its transfer across
cell membranes into intestinal cells (FABP2), inflammatory processes (IL6, IL8,
TNF, CRP, TLR2), as well as variants of lipoprotein (LPA) and leptin (LEPR)
genes may be of great importance in the formation of obesity in adults.
Purpose – to study the contribution of polymorphisms of FTO, ADRB2, ADRB3, FABP2,
PPARG, IL6, IL8, TNF, CRP, TLR2, LPA and LEPR genes to the risk of obesity
development in Kuzbass residents.
Materials
and methods. 256 middle-aged and elderly people living in Kuzbass, an industrial
region of Siberia, were examined. 14 variants in 13 genes were
selected for genotyping: FTO rs9939609, ADRB2 rs1042713, ADRB3 rs4994, FABP2
rs1799883, PPARG rs1801282, IL6 rs2229238, IL18 rs1946518, CXCL8 rs4073 and
rs2227306, TNF rs1800629, CRP rs1130864, TLR2 rs3804099, LPA rs10455872 and LEPR
rs1137100.
Results. Genes whose variants were statistically significantly associated with the
risk of developing obesity were identified (recessive inheritance model: FTO
rs9939609 (OR 1. 88 95% CI (1.03-3.42) p = 0.039) and IL18 rs1946518 (OR
0.44 95% CI (0.23-0.88) p = 0.015); dominant inheritance model: IL6R
rs2229238, OR 1.81 95% CI (1.10-3.00) p = 0.02).
Conclusion. This study found associations between inherited
variants of FTO, IL18, IL6R genes and risk of obesity in adults.
Key words: obesity; FTO; IL6R; IL18
В настоящее время ожирение признано новой
неинфекционной «эпидемией». По данным ВОЗ, число людей в мире, страдающих от
ожирения или имеющих избыточный вес, достигло отметки в 2 миллиарда. Эпидемиология
ожирения в Российской Федерации изучается уже более 30 лет, что позволило
сделать вывод о том, что распространенность ожирения остается в нашей стране
высокой и год от года увеличивается. У жителей Кемеровской области частота встречаемости
абдоминального ожирения в возрастной группе 25-64 года достигает 49,9 %
у женщин и 33,1 % у мужчин [1].
По своей природе ожирение является
хроническим заболеванием обмена веществ, связанным с избыточным накоплением
жировой ткани в организме, и сопровождается воспалением. Это подтверждают экспериментальные исследования на лабораторных
животных. При кормлении большим количеством высококалорийной пищи
у мышей регистрировалась миграция нейтрофилов и Т-лимфоцитов в жировую ткань на
3-7 дней раньше, по сравнению с макрофагами. Данная особенность характерна
для любого воспалительного процесса [2]. Медико-социальное значение проблемы ожирения
связано еще и с тем, что лишний вес может не только снижать качество жизни сам
по себе, но и является фактором риска развития различных заболеваний: патологии
сердечно-сосудистой системы, сахарного диабета второго типа, стеатоза печени, некоторых
видов рака [3].
Известно, что ожирение является
многофакторным заболеванием, при котором совместное влияние оказывают образ
жизни, окружающая среда и индивидуальная генетическая предрасположенность. Известны
моногенные формы ожирения, входящие в состав целого комплекса синдромов
(например, синдром Прадера-Вилли или синдром Барде-Бидля),
которые проявляются уже в раннем детском возрасте. Некоторые из случаев
моногенного ожирения характеризуются только повышенной массой тела. Данная
форма ожирения встречается лишь у 5 % пациентов, в то время как большая
часть случаев ожирения связана с целым комплексом генов. Результаты полногеномного
поиска ассоциаций (англ. genome-wide association
studies, GWA study) выявили несколько сотен вариантов различных генов,
ассоциированных с развитием ожирения [4]. Однако не все из этих локусов нашли
подтверждение в других работах. Также для разных выборок наибольшее влияние на
риск развития ожирения оказывают различные генетические варианты. Причем
выделяют варианты генов, связанных с развитием ожирения в детском возрасте и у
взрослых [5].
Наиболее изучен в данном аспекте ген FTO (fat mass and obesity associated). Он оказывает
сильное влияние на риск развития ожирения как у европеоидов, так и в группах африканского
и азиатского происхождения. FTO стал одним из
первых генов, для которых была доказана связь с риском развития ожирения.
Исследования на мышах показали локализацию продукта экспрессии данного гена – в
гипоталамусе. Вместе с этим, установили, что уровень экспрессии гена
регулируется за счет процессов, отвечающих за чувство голода и насыщения [6].
Также интерес для изучения представляют
гены-рецепторы, связанные с контролем липидного обмена (ADRB2 и ADRB3),
окисление жирных кислот (PPARG) и перенос жирных кислот в кишечнике (FABP2)
группа генов-интерлейкинов, связанных с воспалительными процессами (IL6, IL8,
TNF, CRP, TLR2) [7], и гены, влияющие на работу липопротеина (LPA) и
лептина (LEPR) [8].
Полиморфизм этих генов, потенциально
значимых в отношении риска формирования ожирения у жителей России и, в
частности, Кемеровской области, остается довольно малоизученным на данный
момент.
Цель
исследования – изучить вклад
полиморфизма генов FTO, ADRB2, ADRB3, FABP2, PPARG, IL6, IL8,
TNF, CRP, TLR2, LPA и LEPR в риск развития ожирения у жителей Кузбасса среднего
и пожилого возраста.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проводилось в соответствии с
рекомендациями Хельсинкской деклaрaции Всемирной aссоциaции «Этические принципы
проведения нaучных медицинский исследовaний с учaстием человекa» с попрaвкaми
2000 г. и «Прaвилaми клинической прaктики в Российской Федерaции»
(утверждены Прикaзом Минздрaвa РФ от 19.06.2003 г. № 2660). Дизайн
исследования был одобрен локальным этическим комитетом Кемеровского
государственного университета. Все обследованные были проинформированы о
целях, методах и результатах исследования, заполнили анкету и подписали бланк
информированного согласия на участие в исследовании.
Для исследования отобрали группу жителей
Кемеровской области из 256 неродственных индивидов в возрасте от 45 до 75 лет
(средний возраст 58 лет). В исследование включены 207 мужчин и 49 женщин.
Внутри этой выборки индивидов распределили на две группы в зависимости от их
индекса массы тела (ИМТ). В группу с ожирением вошли индивиды с ИМТ 30 и более
(116 человек). Контрольную группу составили люди с показателем ИМТ менее
30 (144 человека). В контрольной группе оказались 125 мужчин и 19 женщин.
У всех участников исследования в
асептических условиях медицинский персонал собирал венозную кровь в стерильные
вакутейнеры. ДНК выделяли методом фенол-хлороформной экстракции. Полученную ДНК
использовали для генотипирования 14 полиморфных вариантов 13 генов.
Подробная характеристика выбранных полиморфных вариантов представлена в таблице
1.
Таблица 1. Характеристика
выбранных для исследования полиморфных вариантов
Table 1. Characterization of polymorphic variants selected for the study
|
Ген |
SNP |
Локализация |
Замена нуклеотидов |
|
FTO |
rs9939609 |
chr16:53786615 |
T > A |
|
ADRB2 |
rs1042713 |
chr5:148826877 |
G > A |
|
ADRB3 |
rs4994 |
chr8:37966280 |
С > Т |
|
FABP2 |
rs1799883 |
chr4:119320747 |
A > G |
|
PPARG |
rs1801282 |
chr3:12351626 |
C > G |
|
IL6R |
rs2229238 |
chr3:12351626 |
C > G |
|
CXCL8 |
rs4073 |
chr4:73740307 |
A > T |
|
CXCL8 |
rs2227306 |
chr4:73741338 |
C > T |
|
IL18 |
rs1946518 |
chr11:112164735 |
T > G |
|
TNFα |
rs1800629 |
chr6:31575254 |
G > A |
|
CRP |
rs1130864 |
chr1:159713301 |
G > A |
|
LPA |
rs10455872 |
chr6:160589086 |
A > G |
|
LEPR |
rs1137100 |
chr1:65570758 |
A > G |
|
TLR2 |
rs3804099 |
chr4:153703504 |
T > C |
Генотипирование проводилось с помощью
метода ПЦР в режиме реального времени с использованием Taqman зондов на
термоциклере для амплификации нуклеиновых кислот С1000 Touch с оптическим
модулем CFX96. ПЦР проводилась в планшете на 96 лунок. ПЦР проводилась по следующему
протоколу: 10 мин при 95°C (один цикл), 15 с при 95°C (один цикл) и
60 с при 60°C (38 циклов).
Определение частот генотипов (Рi) и аллелей (pi) проводили по формуле:
Pi = Ni / N, где
Ni – число i–тых
генотипов (аллелей),
N – объем выборки.
При сравнении частот генотипов и аллелей в группах
использовался критерий χ2 с поправкой Йейтса. Оценку частоты редкого
аллеля, соответствие распределения частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга
(χ2), статистическую значимость различий между группами по частотам
аллелей и генотипов для теста χ2 на гомогенность выборок и значение
P-value для теста проводили с помощью доступного онлайн-ресурса http://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl
Поиск ассоциации полиморфизмов с
ожирением осуществлялся с помощью онлайн доступной программы SNPstats (Institut
Català d'Oncologia). Оценка взаимосвязи рассчитывалась в отношении шансов (ОШ)
и 95% доверительном интервале (ДИ) для ОШ по пяти моделям наследования
(кодоминантной, доминантной, рецессивной, cверхдоминантной
и лог-аддитивной). Наиболее вероятная для каждого конкретного полиморфного
сайта модель наследования определена по наименьшему значению информационного
критерия Акаике (Akaike's information criterion – AIC). Различия считались
статистически значимыми при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Отбор
полиморфных локусов для анализа ассоциаций при любых
генетико-эпидемиологических исследованиях является важным моментом,
определяющим успешность поиска генов-кандидатов. В данном исследовании выбор SNP для анализа был основан на следующих принципах: наличие
ассоциации с исследуемым признаком по результатам ранее проведенных
полногеномных (GWAS) и ассоциативных исследований; регуляторный потенциал
(regSNP); влияние на экспрессию генов (eSNP); связь с несинонимическими
заменами (nsSNP); частота минорного аллеля в общей выборке не менее 5 %.
Результаты
анализа вариантов генов в изученных группах жителей Кемеровской области представлены
в таблицах 2-5. Частоты аллелей в группах, дифференцированных в зависимости от
наличия ожирения, приведены в таблице 2.
Таблица 2. Частоты аллелей
в исследуемых группах
Table 2. Allele frequencies in the studied groups
|
Ген |
Аллель |
Частота |
Частота |
χ2 |
р |
|
FTO |
T |
161 (60) |
106 (50) |
4.933 |
0.026 |
|
A |
107 (40) |
108 (50) |
|||
|
ADRB2 |
G |
152 (57) |
140 (65) |
3.419 |
0.064 |
|
A |
116 (43) |
74 (35) |
|||
|
ADRB3 |
T |
244 (91) |
197 (92) |
0.053 |
0.817 |
|
C |
24 (9) |
17 (8) |
|||
|
FABP2 |
G |
177 (66) |
151 (71) |
0.918 |
0.338 |
|
A |
91 (34) |
63 (29) |
|||
|
PPARG |
C |
226 (84) |
181 (85) |
0.005 |
0.943 |
|
G |
42 (16) |
32 (15) |
|||
|
IL6R |
C |
189 (71) |
135 (63) |
2.66 |
0.102 |
|
T |
79 (29) |
79 (37) |
|||
|
CXCL8 (rs4073) |
A |
140 (52) |
102 (48) |
0.822 |
0.364 |
|
T |
128 (48) |
112 (52) |
|||
|
CXCL8 (rs2227306) |
C |
145 (54) |
125 (58) |
0.729 |
0.393 |
|
T |
123 (46) |
89 (42) |
|||
|
TNFα |
G |
237 (88) |
187 (87) |
0.045 |
0.832 |
|
A |
31 (12) |
27 (13) |
|||
|
CRP |
G |
187 (70) |
150 (70) |
0.001 |
0.974 |
|
A |
81 (30) |
64 (30) |
|||
|
LPA |
A |
256 (96) |
200 (93) |
0.63 |
0.427 |
|
G |
12 (4) |
14 (7) |
|||
|
LEPR |
A |
186 (69) |
152 (71) |
0.082 |
0.774 |
|
G |
82 (31) |
62 (29) |
|||
|
IL18 |
G |
150 (56) |
134 (63) |
1.906 |
0.167 |
|
T |
118 (44) |
80 (37) |
|||
|
TLR2 |
T |
175 (65) |
130 (61) |
0.874 |
0.349 |
|
C |
93 (35) |
84 (39) |
У жителей
Кемеровской области наблюдается сходство частот аллелей с распределениями,
характерными для европеоидов (по данным www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP, www.ensembl.org и другим
открытым источникам).
Прежде
чем приступить к анализу ассоциации аллельных вариантов генов-кандидатов с
фенотипом ожирения, была проведена проверка соответствия распределения частот
генотипов равновесию Харди-Вайнберга. Для общей выборки жителей Кемеровской
области были получены следующие результаты: FTO rs9939609 (PX-B =
0.02), ADRB2 rs1042713 (PX-B =
0.49), ADRB3 rs4994 (PX-B = 0.09), FABP2 rs1799883 (PX-B =
0.88), PPARG rs1801282 (PX-B = 0.18), IL6 rs2229238 (PX-B =
0.71), IL18 rs1946518 (PX-B = 0.18), CXCL8 rs4073 (PX-B =
0.26) и rs2227306 (PX-B = 0.93), TNF rs1800629 (PX-B =
0.70), CRP rs1130864 (PX-B = 0.63), TLR2 rs3804099 (PX-B =
0.30), LPA rs10455872 (PX-B = 0.16) и LEPR rs1137100 (PX-B = 0.25).
Распределение частот генотипов в
изученных группах представлено в таблице 3.
Таблица 3. Частоты
генотипов в исследуемых группах
Table 3. Genotype frequencies in the studied groups
|
Ген |
Генотип |
Частота |
Частота |
χ2 |
р |
|
FTO |
T/T |
52 (39) |
31 (29) |
4.155 |
0.085 |
|
T/A |
58 (43) |
44 (41) |
|||
|
A/A |
25 (19) |
32 (30) |
|||
|
ADRB2 |
G/G |
45 (34) |
46 (43) |
2.998 |
0.223 |
|
G/A |
62 (46) |
48 (45) |
|||
|
A/A |
27 (20) |
13 (12) |
|||
|
ADRB3 |
T/T |
112 (83) |
91 (85) |
0.084 |
0.951 |
|
T/C |
20 (15) |
15 (14) |
|||
|
C/C |
3 (2) |
1 (1) |
|||
|
FABP2 |
G/G |
60 (44) |
53 (50) |
0.632 |
0.729 |
|
G/A |
59 (44) |
45 (42) |
|||
|
A/A |
16 (12) |
9 (8) |
|||
|
PPARG |
C/C |
95 (71) |
75 (70) |
1.037 |
0.595 |
|
C/G |
36 (27) |
32 (30) |
|||
|
G/G |
3 (2) |
0 (0) |
|||
|
IL6R |
C/C |
75 (52) |
42 (38) |
4.745 |
0.093 |
|
C/T |
56 (39) |
58 (52) |
|||
|
T/T |
13 (9) |
12 (11) |
|||
|
CXCL8 (rs4073) |
A/A |
44 (31) |
26 (23) |
1.349 |
0.51 |
|
A/T |
65 (45) |
54 (48) |
|||
|
T/T |
35 (24) |
32 (29) |
|||
|
CXCL8 (rs2227306) |
C/C |
42 (29) |
37 (33) |
1.147 |
0.563 |
|
C/T |
70 (49) |
57 (51) |
|||
|
T/T |
32 (22) |
18 (16) |
|||
|
TNFα |
G/G |
115 (80) |
83 (74) |
2.549 |
0.279 |
|
G/A |
26 (18) |
29 (26) |
|||
|
A/A |
3 (2) |
0 (0) |
|||
|
CRP |
G/G |
71 (49) |
54 (48) |
0.025 |
0.988 |
|
G/A |
61 (42) |
49 (44) |
|||
|
A/A |
12 (8) |
9 (9) |
|||
|
LPA |
A/A |
131 (91) |
98 (88) |
0.896 |
0.639 |
|
A/G |
13 (9) |
12 (11) |
|||
|
G/G |
0 (0) |
2 (2) |
|||
|
LEPR |
A/A |
72 (50) |
57 (51) |
0.017 |
0.991 |
|
A/G |
57 (40) |
43 (38) |
|||
|
G/G |
15 (10) |
12 (11) |
|||
|
IL18 |
G/G |
51 (35) |
42 (38) |
5.148 |
0.049 |
|
G/T |
58 (40) |
56 (50) |
|||
|
T/T |
35 (24) |
14 (12) |
|||
|
TLR2 |
T/T |
60 (42) |
42 (38) |
0.422 |
0.809 |
|
T/C |
63 (44) |
50 (45) |
|||
|
C/C |
21 (15) |
20 (18) |
Согласно
полученным данным, для проанализированных локусов статистически значимых
отличий распределений частот генотипов выявлено не было [ген IL18 rs1946518, р = 0.049 – с
учетом поправки на множественные сравнения (поправка Бонферрони) отличия
следует признать не значимыми].
Однако в
результате анализа различных моделей наследования (с помощью программы SNPstats)
были выявлены 3 полиморфных
варианта, ассоциированных с риском развития ожирения (однолокусные эффекты): FTO (ОШ 1.88 95 % ДИ (1.03-3.42) р = 0.039) по рецессивной модели наследования; IL6R (ОШ 1.81 95% ДИ (1.10-3.00) р = 0.02) по
доминантной модели наследования; IL18 (ОШ 0.44 95% ДИ (0.23-0.88) р = 0.015) по рецессивной модели
наследования. Более подробная информация представлена в таблице 4.
Таблица 4. Ассоциации полиморфизма генов с ожирением
Table 4. Associations of
gene polymorphisms with obesity
|
Ген |
Модель |
Генотип |
Группа лиц |
Группа лиц |
ОШ (95% ДИ) |
р |
|
FTO |
Рецессивная |
T/T-T/A |
110 (81.5 %) |
75 (70.1 %) |
1.00 |
0.03 |
|
A/A |
25 (18.5 %) |
32 (29.9 %) |
1.88 (1.03-3.42) |
|||
|
IL6R |
Доминантная |
C/C |
75 (52.1 %) |
42 (37.5 %) |
1.00 |
0.02 |
|
T/C-T/T |
69 (47.9 %) |
70 (62.5 %) |
1.81 (1.10-3.00) |
|||
|
IL18 |
Рецессивная |
G/G-T/G |
109 (75.7 %) |
98 (87.5 %) |
1.00 |
0.02 |
|
T/T |
35 (24.3 %) |
14 (12.5 %) |
0.44 (0.23-0.88) |
При изучении значимости
выбранных полиморфных вариантов отдельно у мужчин были обнаружены три ассоциации:
FTO (ОШ 2.08 95% ДИ (1.04-4.15) р = 0.037) для рецессивной модели наследования; IL6R (ОШ 1.98 95% ДИ (1.12-3.51) р = 0.018) для
доминантной модели наследования; IL18 (ОШ 0.43 95% ДИ (0.20-0.91) р =
0.022) для рецессивной модели наследования. Более подробная информация
представлена в таблице 5.
Таблица 5. Ассоциации
полиморфизмов с ожирением у мужчин
Table 5. Associations of polymorphisms with obesity in men
|
Ген |
Модель |
Генотип |
Группа лиц |
Группа лиц |
ОШ (95% ДИ) |
р |
|
FTO |
Рецессивная |
T/T-T/A |
98 (83.8 %) |
57 (71.2 %) |
1.00 |
0.04 |
|
A/A |
19 (16.2 %) |
23 (28.8 %) |
2.08 (1.04-4.15) |
|||
|
IL6R |
Овердоминантная |
C/C-T/T |
77 (61.6 %) |
36 (43.9 %) |
1.00 |
0.01 |
|
T/C |
48 (38.4 %) |
46 (56.1 %) |
2.05 (1.16-3.61) |
|||
|
IL18 |
Рецессивная |
G/G-T/G |
92 (73.6 %) |
71 (86.6 %) |
1.00 |
0.02 |
|
T/T |
33 (26.4 %) |
11 (13.4 %) |
0.43 (0.20-0.91) |
При статистической обработке данных, полученных для
групп женщин, статистически значимых ассоциаций не обнаружили.
Важно отметить, что результаты ассоциативных
исследований, полученные в группе мужчин, также можно рассматривать, как
требующие дополнительной верификации на большей по объему выборке, т.к.
наблюдаемый уровень значимости отличий не проходит через известные поправки на
множественные сравнения (например, критерий Бонферрони или FDR). Однако
эти результаты позволяют отметить некоторые общие важные тенденции.
Согласно данным литературы известно, что ген FTO
связан с регуляцией расхода энергии и потребления пищи, а наивысший уровень
экспрессии данного гена отмечается в гипоталамусе. В соответствии с данными о
локализации, у носителей рискового аллеля полиморфного варианта rs9939609
отмечается изменение в потребление пищи: на 505 кДж и 1231 кДж выше у
обладателей аллеля A и генотипа AA, по сравнению с носителями гомозиготы TT,
соответственно. Такие данные могут частично объяснять причину в разнице массы
тела у носителей аллелей А и Т [9]. Данное предположение подтверждается
исследованием массы тела и метаболических параметров у 152 человек после 3 месяцев
гипокалорийной диеты. После диеты у носителей аллея Т: вес, окружность талии,
холестерин, инсулин и оценка модели гомеостаза снизились меньше, по сравнению с
испытуемыми, имеющими аллель А [10]. В одном из мета-анализов, включивших в
себя данные 5418 человек, авторами выявлена статистически значимая
ассоциация rs9939609 гена FTO только у мужчин [11].
Генотип FTO AA связан с повышенным ИМТ и с
увеличением антропометрических показателей у мужчин и у женщин. Однако генотип
АА полиморфизма rs9939609 оказался ассоциирован с избыточным весом и ожирением
у мужчин вне зависимости от возраста. У женщин статистически значимое подтверждение
ассоциации rs9939609 с повышенным ИМТ было обнаружено только после
дополнительной поправки на менопаузу [12]. В исследовании, проведенном в Польше
на выборке из 414 мужчин и 683 женщин, было обнаружено, что у мужчин,
имеющих аллель А, ИМТ, а также окружность талии и отношение объема талии и
объему бедер значительно выше при сравнении с носителями аллеля Т [13].
Интерлейкин 6 (IL-6) является цитокином, который
секретирует макрофаги, адипоциты, но есть и другие источники, включая скелетные
мышцы, фибробласты и эндотелиальные клетки. Данный интерлейкин влияет на
липидный обмен и является регулятором массы тела, вследствие чего потенциально
связан с ожирением. Проводятся исследования, посвященные оценке изменений
экспрессии рецептора IL-6R в жировой ткани. По данным некоторых
исследований, у индивидов, имеющих лишний вес, отмечалась повышенная экспрессия
IL-6R (103,8 ± 4,807) в жировой ткани по сравнению с людьми с
нормальной массой тела (68,06 ± 4,179; P < 0,0001). Также
повышенная экспрессия IL-6R положительно коррелировала с
индексом массы тела (r = 0,80; P < 0,0001) [14].
Интерлейкин 18 (IL-18) – это плейотропный
цитокин. Он участвует в регуляции врожденного и приобретенного иммунного
ответа. IL-18 вырабатывается различными клетками, включая дендритные
клетки и макрофаги. Данный цитокин представляет интерес в качестве маркера
развития метаболического синдрома, поскольку он связан с выработкой TNFα,
который тесно связан с повышенной массой тела. По данным исследования из Ирана [15],
данный ген также может быть рассмотрен в качестве маркера ожирения и
метаболического синдрома. Исследование из Германии определяет IL-18 как
важный маркер для определения предрасположенности к развитию метаболического
синдрома у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. У женщин с ожирением
обнаружили повышенный уровень IL-18 в
плазме крови по сравнению с женщинами, имеющими нормальный вес. При потере веса
у испытуемых наблюдалось и снижение уровня IL-18.
Для жителей Европы было установлено повышение концентрации IL-18, триглицеридов, глюкозы и инсулина в сыворотке крови при
наличии у индивида повышенного индекса массы тела, что подтверждает
вовлеченность IL-18 в патогенез
ожирения и метаболического синдрома.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Впервые для жителей Кузбасса был выполнен
молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов FTO, ADRB2,
ADRB3, FABP2, PPARG, IL6, IL8, TNFα, CRP, TLR2, LPA и LEPR в
связи с потенциальным риском ожирения (по критерию ИМТ выше 30). Согласно полученным данным, варианты
генов иммунного ответа (IL6R rs2229238, IL18 rs1946518), а также гена, связанного с регуляцией пищевого
поведения (FTO rs9939609), могут быть связаны с риском
развития ожирения у взрослых жителей Кузбасса. Учитывая многофакторную природу
ожирения, безусловно важно, помимо генетических особенностей, учитывать уровень
физической активности, особенности пищевого поведения, коморбидные состояния и
другие факторы.
Тем не менее, полученные в результате проведения
данной работы результаты могут быть полезны для дальнейшей разработки системы
оценки риска ожирения у взрослого населения Кузбасса и для формулирования
соответствующих индивидуальных рекомендаций.
Данные об источниках финансирования, описываемых в статье исследований
Данное исследование выполнено при поддержке Программы развития Научно-образовательного центра мирового уровня «Кузбасс» (№ 581/10 от 07.12.2020), проект «Изучение особенностей ген-генных взаимодействий у жителей Кемеровской области, больных ожирением».
Информация о возможном конфликте интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:
1. Alfyorova VI, Mustafina SV.
Obesity prevalence in adult population of Russian Federation (literature
review). Obesity and metabolism. 2022; 19(1): 96-105. Russian (Алфёрова В.И., Мустафина С.В. Распространенность
ожирения во взрослой популяции российской федерации (обзор литературы) //Ожирение
и метаболизм. 2022. № 19(1). С. 96-105)
2. Pavlova ZSh, Golodnikov AI.
Obesity = inflammation. Pathogenesis. What is the men's threat? Medical Bulletin of the South of Russia.
2020; 11(4): 6-23. Russian (Павлова З.Ш., Голодников И.И. Ожирение = воспаление. Патогенез. Чем
это грозит мужчинам? //Медицинский вестник Юга России. 2020. № 11(4). С. 6-23.)
DOI: 10.21886/2219-8075-2020-11-4-6-23
3. Mayoral LP, Andrade GM,
Mayoral EP, Huerta TH, Canseco SP, Canales FJR, et al. Obesity subtypes, related biomarkers &
heterogeneity. Indian J Med Res.
2020; 151(1): 11-21. DOI: 10.4103/ijmr.IJMR1768_17
4. Farooqi IS. Monogenic human
obesity syndromes. Handb Clin Neurol.
2021; 181: 301-310. DOI: 10.1016/B978-0-12-820683-6.00022-1
5. Borodina SV, Gapparova KM,
Zainudinov ZM, Grigoryan OН. Genetic
predictors of obesity development. Obesity
and Metabolism. 2016; 13(2): 7-13. Russian (Бородина С.В., Гаппарова К.М., Зайнудинов З.М., Григорьян О.Н. Генетические предикторы развития ожирения //Ожирение и метаболизм. 2016. № 13(2). С. 7-13)
6. Yasuda K, Nakanishi K,
Tsutsui H. Interleukin-18 in Health and Disease. Int J Mol Sci. 2019; 20(3): 1-54. DOI: 10.3390/ijms20030649
7. Cao X, Huo P, Li W, Li P, He L, Meng H. Interactions among moderate/severe periodontitis,
ADIPOQ-rs1501299, and LEPR-rs1137100 polymorphisms on the risk of type 2
diabetes in a Chinese population. Arch
Oral Biol. 2019; 103: 26-32. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2019.05.014
8. Zhao X, Yang Y, Sun BF, Zhao Y-L, Yang Y-G. FTO and obesity: mechanisms of association. Curr Diab Rep. 2014; 14(5): 1-9. DOI: 10.1007/s11892-014-0486-0
9. de Luis DA, Aller R, Conde
R, Izaola O, Sagrado MG, Sanz JC. The rs9939609 gene variant in FTO modified the
metabolic response of weight loss after a 3-month intervention with a
hypocaloric diet. J Investig Med.
2013; 61(1): 22-26. DOI: 10.2310/JIM.0b013e318276161d
10. Sobalska-Kwapis M,
Suchanecka A, Słomka M, Siewierska-Górska A, Kępka E, Strapagiel D. Genetic association of FTO/IRX region with obesity
and overweight in the Polish population. PLoS
One. 2017; 12(6): 1-17. DOI: 10.1371/journal.pone.0180295
11. Piwonska AM,
Cicha-Mikolajczyk A, Sobczyk-Kopciol A, Piwonski J, Drygas W, Kwasniewska M, et al. Independent association of FTO rs9939609
polymorphism with overweight and obesity in Polish adults. Results from the
representative population-based WOBASZ study. J Physiol Pharmacol. 2022; 73(3): 395-402. DOI: 10.26402/jpp.2022.3.07
12. Zdrojowy-Wełna A,
Bednarek-Tupikowska G, Zatońska K, Kolačkov K, Jokiel-Rokita
A, Bolanowski M. The association between FTO gene polymorphism
rs9939609 and obesity is sex-specific in the population of PURE study in
Poland. Adv Clin Exp Med. 2020; 29(1):
25-32. DOI: 10.17219/acem/111811
13. Sindhu S, Thomas R, Shihab
P, Sriraman D, Behbehani K, Ahmad R. Obesity Is a Positive Modulator of IL-6R and IL-6
Expression in the Subcutaneous Adipose Tissue: Significance for Metabolic
Inflammation. PLoS One. 2015; 10(7): 1-17.
DOI: 10.1371/journal.pone.0133494
14. Aghajani R, Saeidi M,
Amiriani T, Marjani M, Amiriani AH, Tabib AA, Marjani A. Genetic polymorphisms -137 (G > C) (rs187238)
and -607 (C > A) (rs1946518) and serum level of interleukin 18 in Fars
ethnic groups with metabolic syndrome in Northern Iran. Arch Physiol Biochem. 2022; 128(6): 1596-1602. DOI: 10.1080/13813455.2020.1784954
15. Fatima SS, Jamil Z, Abidi
SH, Nadeem D, Bashir Z, Ansari A. Interleukin-18 polymorphism as an inflammatory
index in metabolic syndrome: A preliminary study. World J Diabetes. 2017; 8(6): 304-310.
DOI: 10.4239/wjd.v8.i6.304
Корреспонденцию адресовать:
ЯКОВЛЕВА Анастасия
Александровна
650000, г.
Кемерово, ул. Красная, д. 6, ФГБОУ ВО КемГУ
E-mail: asya-kemerovo2012@ya.ru
Информация об авторах:
МИНИНА Варвара Ивановна
доктор биол. наук, зав. кафедрой генетики и фундаментальной медицины, ФГБОУ ВО
КемГУ; гл. науч. сотрудник лаборатории цитогенетики, ФИЦ УУХ СО РАН, г.
Кемерово, Россия.
E-mail: vminina@mail.ru
ЯКОВЛЕВА Анастасия
Александровна
очный аспирант кафедры генетики и фундаментальной медицины, ФГБОУ
ВО КемГУ, г. Кемерово, Россия
E-mail: asya-kemerovo2012@ya.ru
ПОНАСЕНКО Анастасия
Валерьевна
канд. мед. наук, зав. лабораторией геномной медицины, ФГБУН НИИ
КПССЗ Минобрнауки России, г. Кемерово, Россия
E-mail: PonaAV@kemcardio.ru
СОБОЛЕВА Ольга
Александровна
ведущий инженер-технолог лаборатории онкогеномики, ФИЦ УУХ СО
РАН, г. Кемерово, Россия
E-mail: soboleva.olga88@ya.ru
ТОРГУНАКОВА Анастасия
Владимировна
ведущий инженер-технолог лаборатории онкогеномики, ФИЦ УУХ СО
РАН, г. Кемерово, Россия
E-mail: a.vryzhkova@yandex.ru
КИСЕЛЕВА Елена
Александровна
доктор мед. наук, доцент, зав. кафедрой стоматологии общей
практики, ФГБОУ ВО КемГУ, г. Кемерово, Россия
E-mail: taristom@yandex.ru
ВАРИЧ Лидия
Александровна
канд. биол. наук, доцент кафедры генетики и фундаментальной
медицины, ФГБОУ ВО КемГУ, г. Кемерово, Россия
E-mail: varich2002@mail.ru
ТОЛОЧКО Татьяна Андреевна
ст.
преподаватель кафедры морфологии и судебной медицины, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава
России, г. Кемерово, Россия
E-mail: totat@list.ru
ВЕСНИНА Анна
Дмитриевна
мл. науч. сотрудник лаборатории биотестирования природных
нутрицевтиков, ФГБОУ ВО КемГУ, г. Кемерово, Россия
E-mail: koledockop1@mail.ru
ТЁ Игорь
Анатольевич
доктор мед. наук, профессор кафедры стоматологии общей практики, ФГБОУ
ВО КемГУ, г. Кемерово, Россия
E-mail: teelena@mail.ru
ЗАХАРОВА Яна
Александровна
канд. биол. наук, доцент кафедры генетики и фундаментальной
медицины, ФГБОУ ВО КемГУ; ст. науч. сотрудник лаборатории онкогеномики, ФИЦ УУХ
СО РАН, г. Кемерово, Россия.
E-mail: yasavchenko@yandex.ru
Information about authors:
MININA Varvara Ivanovna
doctor of biological sciences, head of the
department of genetics and fundamental medicine, Kemerovo State University;
chief researcher, laboratory of cytogenetics, Federal Coal and Coal Chemistry
Research Center SB of RAS, Kemerovo, Russia
E-mail: vminina@mail.ru
YAKOVLEVA Anastasia Aleksandrovna
full-time graduate student of the department
of genetics and fundamental medicine, Kemerovo State University, Kemerovo,
Russia
E-mail: asya-kemerovo2012@ya.ru
PONASENKO Anastasia Valerievna
candidate of medical sciences, head of
the laboratory of genomic medicine, Research Institute of Complex Problems of
Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia
E-mail: PonaAV@kemcardio.ru
SOBOLEVA Olga Aleksandrovna
leading engineer-technologist of the
laboratory of oncogenomics, Federal Coal and Coal Chemistry Research Center SB
of RAS, Kemerovo, Russia
E-mail: soboleva.olga88@ya.ru
TORGUNAKOVA Anastasia Vladimirovna
leading process engineer of the
laboratory of oncogenomics, Federal Coal and Coal Chemistry Research Center SB
of RAS, Kemerovo, Russia
E-mail: a.vryzhkova@yandex.ru
KISELEVA Elena Aleksandrovna
doctor of medical sciences, docent, head
of the department of general dentistry, Kemerovo State University, Kemerovo,
Russia
E-mail: taristom@yandex.ru
VARICH Lidiya Aleksandrovna
candidate of biological sciences, docent,
department of genetics and fundamental medicine, Kemerovo State University,
Kemerovo, Russia
E-mail: varich2002@mail.ru
TOLOCHKO Tatyana Andreevna
senior lecturer of the department of
morphology and forensic medicine, Kemerovo State Medical University, Kemerovo,
Russia
E-mail: totat@list.ru
VESNINA Anna Dmitrievna
junior researcher at the laboratory for
biotesting of natural nutraceuticals, Kemerovo State University, Kemerovo,
Russia
E-mail: koledockop1@mail.ru
TYO Igor Anatolyevich
doctor of medical sciences, professor of the
department of general dentistry, Kemerovo State University, Kemerovo, Russia
E-mail: teelena@mail.ru
ZAKHAROVA Yana Aleksandrovna
candidate of biological sciences, docent,
department of genetics and fundamental medicine, Kemerovo State University; senior
researcher, laboratory of oncogenomics, Federal Coal and Coal Chemistry
Research Center SB of RAS, Kemerovo, Russia
E-mail: yasavchenko@yandex.ru
Статистика просмотров
Ссылки
- На текущий момент ссылки отсутствуют.
