ФАКТОРЫ РИСКА ЭНДОМЕТРИОЗ-АССОЦИИРОВАННОГО БЕСПЛОДИЯ И КОМПЬЮТЕРНАЯ ПРОГРАММА ДООПЕРАЦИОННОЙ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОМЕТРИОЗА ПРИ ИНФЕРТИЛЬНОСТИ

Данилова Л.Н., Артымук Н.В.

Кемеровский государственный медицинский университет, Кузбасская клиническая больница скорой медицинской помощи им. М.А. Подгорбунского, г. Кемерово, Россия

ФАКТОРЫ РИСКА ЭНДОМЕТРИОЗ-АССОЦИИРОВАННОГО БЕСПЛОДИЯ И КОМПЬЮТЕРНАЯ ПРОГРАММА ДООПЕРАЦИОННОЙ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОМЕТРИОЗА ПРИ ИНФЕРТИЛЬНОСТИ

Цель исследования – оценить факторы риска эндометриоз-ассоциированного бесплодия и разработать компьютерную программу дооперационной диагностики эндометриоза у инфертильных пациенток.
Материалы и методы. Проведено изучение клинико-анамнестических и молекулярно-генетических особенностей 150 пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием и 150 пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием. Всем пациенткам, включенным в исследование, проводилось клиническое и генетическое обследование. С применением бинарной логистической регрессии были отобраны наиболее значимые факторы риска и разработана компьютерная программа.
Результаты исследования. Наиболее значимыми факторами в дооперационной диагностике эндометриоза у инфертильных пациенток является наличие синдрома хронических тазовых болей (χ2 = 21,677, р < 0,001), возраст (χ2 = 14,172, р < 0,001) и наличие сопутствующих гинекологических заболеваний (χ2 = 11,185, р = 0,001), проживание в городе (χ2 = 6,788, р = 0,009), наличие диспареурии (χ2 = 6,954, р = 0,008), АМК (χ2 = 3,848, р = 0,050), возраст полового дебюта (χ2 = 4,271, р = 0,039), наличие сальпингэктомии в анамнезе (χ2 = 1,126, р = 0,04). На основании полученных данных с применением логистической регрессии разработана компьютерная программа «Дооперационная диагностика эндометриоза у инфертильных пациенток», обладающая чувствительностью – 81,5 %, специфичностью – 71,4 %, прогностической вероятностью – 91,2 %.
Заключение. Таким образом, результаты проведенного исследования позволили выявить основные факторы риска эндометриоз-ассоциированного бесплодия и разработать компьютерную программу дооперационной диагностики эндометриоза, обладающую высокой прогностической ценностью.

Ключевые слова: эндометриоз; эндометриоз ассоциированное бесплодие; факторы риска; дооперационная диагностика; компьютерная программа

Danilova L.N., Artymuk N.V.

Kemerovo State Medical University, Kuzbass Clinical Emergency Hospital named after M.A. Podgorbunsky, Kemerovo, Russia

RISK FACTORS OF ENDOMETRIOSIS-ASSOCIATED INFERTILITY AND A COMPUTER PROGRAM FOR PREOPERATIVE DIAGNOSIS OF ENDOMETRIOSIS IN INFERTILITY

The aim was to assess risk factors for endometriosis-associated infertility and to create a computer program for preoperative diagnosis of endometriosis in infertile patients.
Materials and methods. Clinical-anamnestic and molecular-genetic characteristics of 150 patients with endometriosis-associated infertility and 150 patients with tubal-peritoneal infertility were studied. All patients included in the study underwent clinical and genetic examination. The most significant risk factors were selected using binary logistic regression. A computer program was created based on these data.
Results. The most significant factors in the preoperative diagnosis of endometriosis in infertile patients were chronic pelvic pain (χ2 = 21.677, p <0.001), age (χ2 = 14.172, p <0.001) and concomitant gynecological diseases (χ2 = 11.185, p = 0.001) , living in the city (χ2 = 6.788, p = 0.009), the presence of dyspareuria (χ2 = 6.954, p = 0.008), AUB (χ2 = 3.848, p = 0.050), the age of sexual debut (χ2 = 4.271, p = 0.039), a history of salpingectomy (χ2 = 1.126, p = 0.04). Based on the data obtained with the use of logistic regression and ROC-analysis, a computer program «Preoperative diagnosis of endometriosis in infertile patients» was create, which has a sensitivity of 81.5 %, specificity of 71.4 %, and a predictive probability of 91.2 %.
Conclusion. Thus, the results of the study made it possible to identify the main risk factors for endometriosis-associated infertility and to create a computer program for the preoperative diagnosis of endometriosis, which has a high prognostic value.

Key words: endometriosis; endometriosis-associated infertility; risk factors; preoperative diagnostics; computer program

Корреспонденцию адресовать:

АРТЫМУК Наталья Владимировна
650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России
Тел: 8 (3842) 73-48-56
E-mail: artymuk@gmail.com

Сведения об авторах:

ДАНИЛОВА Лариса Николаевна
зав/ гинекологическим отделением, ГАУЗ ККБСМП, г. Кемерово, Россия
E-mail: lar.danilova@mail.ru

АРТЫМУК Наталья Владимировна
доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии им. проф. Г.А. Ушаковой, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, г. Кемерово, Россия
E-mail: artymuk@gmail.com

Information about authors:

DANILOVA Larisa Nikolaevna
head of the gynecology department, Kuzbass Clinical Emergency Hospital named after M.A. Podgorbunsky, Kemerovo, Russia
E-mail: lar.danilova@mail.ru

ARTYMUK Natalya Vladimirovna
doctor of medical sciences, professor, head of the department of obstetrics and gynecology named after G.A. Ushakova, Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russia
E-mail: artymuk@gmail.com

Эндометриозом стадают 5-10 % женщин репродуктивного возраста и не менее одной трети женщин с бесплодием [1]. По данным литературы, 25-50 % инфертильных женщин страдают эндометриозом, а 30-50 % женщин с эндометриозом имеют бесплодие [2]. При этом, согласно исследованию Yin Mon Khine (2016), частота эндометриоза увеличилась в настоящее время до 50 % у женщин с бесплодием [3].
В исследовании же A. Pantou (2019) было показано, что эндометриоз выявляется у 58 % женщин, подвергшихся лапароскопии, как конечному этапу обследования по поводу бесплодия [4]. Доля эндометриоз-ассоциированного бесплодия, по-видимому, имеет расовые и географические особенности: так, например, в Корее эндометриозом страдают около 20-30 % женщин с бесплодием [5].
Несмотря на установленную связь эндометриоза с бесплодием, точная причина инфертильности при эндометриозе однозначно не определена. У некоторых женщин с эндометриозом беременность наступает без проблем, однако у других требуется значительно больше времени для зачатия.
Гипотеза о том, что эндометриоз вызывает бесплодие, до конца не доказана. Однако предположительно несколько механизмов могут объяснить взаимосвязь между эндометриозом и бесплодием [3].
В настоящее время генетическая теория остается одной из основных в патогенезе эндометриоза [6]. Особый интерес при эндометриозе представляет изучение полиморфизма генов, участвующих в метаболизме эстрогенов [7-9].
Цель исследования – оценить факторы риска эндометриоз-ассоциированного бесплодия и разработать компьютерную программу дооперационной диагностики эндометриоза у инфертильных пациенток.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено изучение клинико-анамнестических и молекулярно-генетических особенностей 150 пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием и 150 пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием. Всем пациенткам, включенным в исследование, проводился сбор анамнеза, общеклиническое и специальное гинекологическое исследования.
Для анализа аллельных вариантов генов ферментов, участвующих в метаболизме эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19 (I фаза) и SULT1A1 (II фаза) произведен забор буккального эпителия у пациенток обеих групп. Геномную ДНК из буккального эпителия выделяли методом высокосолевого осаждения белков. Амплификацию специфических участков исследуемых генов проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (Real-Time PCR) с использованием конкурирующих TaqMan зондов, комплементарных полиморфной последовательности ДНК. Генотипирование проводили методом ПДРФ (полиморфизм длины рестрикционных фрагментов)-анализа. Использованы коммерческие тест-системы ООО «СибДНК». Исследовались следующие замены в генах-мишенях: для CYP1А1 нуклеотидная замена Т264С в 3, фланкирующем районе, приводящая к возникновению сайта узнавания эндонуклеазой рестрикции Msp1; для CYP1А2 нуклеотидная замена С→А в 734 положении от старта транскрипции, приводящая к исчезновению сайта узнавания эндонуклеазой рестрикции АраI; для CYP19 нуклеотидная замена С→Т в нетранслируемом районе 10-го экзона; нуклеотидная замена G638A замена в белке Arg 213 на His, приводящая к исчезновению сайта узнавания эндонуклеазой рестрикции HhaI. Выделение РНК выполнялось гуанидин-фенольным методом (hSULT1E1 и hSTS). Основным параметром, который учитывался для каждой реакции, являлось соотношение значений флюоресценции (relative fluorescence unit или RFU). Критерием достоверности генотипирования служила кластеризация генотипов в группы, строившиеся на основе показателей интенсивности флюоресценции (в относительных единицах флюоресценции – RFU).
Для оценки вероятности наступления события в зависимости от сочетания ряда факторов применялся метод бинарной логистической регрессии. Качество созданной модели оценивали при помощи ROC-анализа на основании величины площади под ROC-кривой (AUC, area under curve).
При формировании модели с помощью статистики Вальда осуществлялось ранжирование значимости предикторов. В процессе создания прогностической модели использовалось уравнение регрессии:

,

где y – зависимая переменная, принимающая два значения: 0 – нет эндометриоза, 1 – есть эндометриоз; a – константа; bi – коэффициенты регрессии; Хi – независимые переменные.

Расчёт вероятности диагностики эндометриоза проводился по формуле:

,

где Р – прогностическая вероятность, е – экспонента, приближенное значение которой равно 2,72.
Для изучения ценности прогностической модели проводился расчёт следующих операционных характеристик: чувствительности (Sensitivity, Se), специфичности (Specificity, Sp).
На основе полученной информационной базы была разработана компьютерная программа с использованием метода бинарной логистической регрессии для вероятности наличия эндометриоза у инфертильных пациенток. Вероятность наступления события (наличия эндометриоза) позволил прогнозировать метод логистической регрессии в зависимости от значений имеющихся факторов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате анализа 77 клинико-анамнестических факторов риска с помощью метода бинарной логистической регрессии были определены 9 статистически значимых: возраст, место жительства, наличие болевого синдрома, диспареурии, АМК, возраст коитархе, наличие других гинекологических заболеваний, сальпингэктомия в анамнезе. Результаты бинарной логистической регрессии в рамках дооперационной диагностики эндометриоза представлены в таблице 1.

Таблица 1. Основные результаты бинарной логистической регрессии, прогнозирующей наличие эндометриоза у инфертильной пациентки
Table 1. Main results of binary logistic regression predicting the presence of endometriosis in an infertile patient

Признаки

х

B

σ

Вальд

ст. св.

р

Exp (B)

Возраст

Х1

-0,129

0,034

14,172

1

< 0,001

0,879

Житель: 0 - город; 1 - село

Х2

-1,354

0,520

6,788

1

0,009

3,873

Синдром хронической тазовой боли: 0 - нет; 1 - да

Х3

2,899

0,623

21,677

1

< 0,001

0,055

Диспареуния: 0 - нет; 1 - да

Х4

1,888

0,716

6,954

1

0,008

0,151

АМК: 0 - нет; 1 - да

Х5

-1,260

0,642

3,848

1

0,050

0,284

Половой дебют: (лет)

Х6

-0,178

0,086

4,271

1

0,039

0,837

Гинекологические заболевания: 0 - нет; 1 - да

Х7

-1,439

0,430

11,185

1

0,001

0,237

Сальпингэктомия: 0 - нет; 1 - да

Х8

3,261

1,126

8,390

1

0,004

26,085

Гинекологические операции в анамнезе: 0 - нет; 1 - да

Х9

0,925

0,435

4,532

1

0,033

2,523

Константа

 

7,425

1,992

13,895

1

< 0,001

1677,570

Наиболее значимыми факторами в дооперационной диагностике эндометриоза у инфертильных пациенток является наличие синдрома хронических тазовых болей (χ2 = 21,677, р < 0,001), возраст (χ2 = 14,172, р < 0,001) и наличие сопутствующих гинекологических заболеваний (χ2 = 11,185, р = 0,001).
Кроме того, статистически значимыми факторами в дооперационной диагностике эндометриоза были проживание в городе (χ2 = 6,788, р = 0,009), наличие диспареурии (χ2 = 6,954, р = 0,008), АМК (χ2 = 3,848, р = 0,050), а также возраст полового дебюта (χ2 = 4,271, р = 0,039), наличие сальпингэктомии в анамнезе (χ2 = 1,126, р = 0,04).
На основании полученных данных с применением логистической регрессии разработана компьютерная программа «Дооперационная диагностика эндометриоза у инфертильных пациенток».
Результаты проведенного исследования показали, что программа «Дооперационная диагностика эндометриоза у инфертильных пациенток», основанная на определении клинико-анамнестических факторов, обладает чувствительностью – 81,5 % и специфичностью – 71,4 % (табл. 2).

Таблица 2. Таблица классификации
Table 2. Classification table

Наблюдаемые

Предсказанные

Эндометриоз

Без эндометриоза

Процент правильных

Группа

Эндометриоз

106

44

70,7

Без эндометриоза

24

126

84,0

Общая процентная доля

 

 

77,3

На основании рассчитанных коэффициентов регрессии определялась прогностическая вероятность диагностики эндометриоза по уравнению:

 

где p – вероятность диагностики эндометриоза; е – математическая константа 2,72.
Прогностическая вероятность программы составила 0,912 или 91,2 %.

Пример 1. При обращении пациентки в возрасте 32 лет, жительницы села, у которой в анамнезе боли, диспареурия, нерегулярный цикл, возраст коитархе 16 лет, при наличии других заболеваний, без различных оперативных вмешательств, вероятность развития эндометриоза составила 91,3 %.
Пример 2. При обращении пациентки в возрасте 25 лет, жительницы города, у которой в анамнезе отсутствуют боли, диспареурия, регулярный цикл, возраст коитахе 18 лет, при отсутствии других заболеваний, без различных оперативных вмешательств, вероятность развития эндометриоза составила 46,4 %.

Полученные результаты были подвергнуты ROC-анализу, на основании которого построены ROC-кривые (рис.).

Рисунок. ROC-кривые разработанной компьютерной программы «Дооперационная диагностика эндометриоза у инфертильных пациенток»
Picture. ROC-curves of the developed computer program «Preoperative diagnosis of endometriosis in infertile patients»

 

В разработанной прогностической модели площадь под ROC-кривой составила 0,968 ± 0,020 [0,829: 0,906] (табл. 3), что свидетельствует о высокой прогностической способности разработанной модели.

Таблица 3. Площадь под ROC-кривой компьютерной программы «Дооперационная диагностика эндометриоза у инфертильных пациенток»
Table 3. The area under the ROC-curve of the computer program «Preoperative diagnosis of endometriosis in infertile patients»

Область

Стандартная ошибка

р

95% доверительный интервал

Нижняя граница

Верхняя граница

0,868

0,020

0,000

0,829

0,906

Результаты проведенного анализа 77 клинико-анамнестических и молекулярно-генетических факторов, включая наличие полиморфизмов генов метаболизма эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и SULT1A1, с помощью метода бинарной логистической регрессии исследования показали, что, несмотря на очевидное участие в патогенезе развития эндометриоза этих полиморфизмов, данные нарушения не являются статистически значимыми факторами, позволяющими осуществлять дооперационную диагностику эндометриоза у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием.
Ранее в исследовании Bozdag G (2010) была показана взаимосвязь между наличием полиморфизма А2А2 гена CYP17 и развитием эндометриоза. При этом наличие этой мутации не влияло на степень тяжести заболевания.
Li YG [10] показано, что полиморфизмы генов CYP1B1 в кодоне 119 экзона 2 могут быть генетическим фактором риска эндометриоза. Комбинация CYP1B1-GT и CYP1B1-CC может действовать как фактор риска в развитии этого заболевания.
В настоящее время доказана взаимосвязь повышенного риска эндометриоза и гена CYP19A1 у пациенток с впервые диагностированным, подтвержденным хирургическим путем эндометриозом (n = 256) по сравнению с женщинами контрольной группы (n = 567) [11].
В исследовании AM Barbosa [12] показана взаимосвязь эндометриоза и полиморфизма CYP1A1 (cytochrome P450) MspI.
Известно, что ароматаза (эстроген-синтетаза, CYP 19) катализирует деметилирование углерода 19 андрогенов, продуцируя фенольные 18-углеродные эстрогены. Ароматаза наиболее широко известна своей ролью в репродукции и заболеваниях репродуктивной системы, а также в качестве мишени для ингибиторной терапии при эстрогензависимых заболеваниях, включая рак, эндометриоз и лейомиому [13].
В исследовании Painter JN [14], включавшем 2271 женщину с подтвержденным хирургическим путем эндометриозом и 939 женщин контрольной группы, показано, что функциональные варианты гена CYP2C19 могут способствовать восприимчивости к эндометриозу как в семейных, так и в спорадических случаях заболевания.
Результаты Wang HS [15] исследования показывают, что несинонимичные полиморфизмы генов FSHR, HSD17B3 и CYP19 могут модулировать риск эндометриоза у тайваньских китаянок.
Однако мета-анализ, проведенный Yi K [16], включающий 8 исследований случай-контроль (993 случаев эндометриоза и 1956 контрольных случаев), показал отсутствие взаимосвязи полиморфизма CYP19 rs10046 и риска эндометриоза.
В исследовании Artymuk N. и соавт. [8] показано, что пациентки с аденомиозом имеют более высокую частоту встречаемости мутантного аллеля С гена CYP1A1 генотипа Т/С и С/С (8,8 %), мутантного аллеля А гена CYP1A2 генотипов А/A и С/A, мутантного аллеля Т гена CYP19 и генотипов С/T и T/T; более низкую частоту гомозигот T/T гена CYP1A1, генотипов А/А гена CYP1A2 и С/А относительно женщин без пролиферативных заболеваний матки.
В работе Cardoso JV [17] показано, что комбинированный анализ полиморфизмов PGR-CYP17A1-CYP19A1 позволяет предположить влияние этих генов на предрасположенность к эндометриозу.
В настоящем исследовании наиболее значимыми факторами в дооперационной диагностике эндометриоза у инфертильных пациенток являются только клинико-анамнестические факторы: наличие синдрома хронических тазовых болей (χ2 = 21,677, р < 0,001), возраст (χ2 = 14,172, р < 0,001) и наличие сопутствующих гинекологических заболеваний (χ2 = 11,185, р = 0,001), проживание в городе (χ2 = 6,788, р = 0,009), наличие диспареурии (χ2 = 6,954, р = 0,008), АМК (χ2 = 3,848, р = 0,050), возраст полового дебюта (χ2 = 4,271, р = 0,039), наличие сальпингэктомии в анамнезе (χ2 = 1,126, р = 0,04). Ранее о наибольшей значимости в прогнозировании и диагностике эндометриоза и аденомиоза именно клинических факторов сообщалось и в других публикациях [18, 19]. Полученные результаты не исключают возможность участия полиморфизма генов метаболизма эстрогенов в патогенезе эндометриоз-ассоциированного бесплодия, однако эти полиморфизмы не являются значимыми в дооперационной диагностике заболевания.
Таким образом, результаты проведенного исследования позволили определить основные факторы, позволяющие прогнозировать наличие эндометриоза у инфертильных пациенток. На основании полученных данных с применением бинарной логистической регрессии разработана компьютерная программа «Дооперационная диагностика эндометриоза у инфертильных пациенток», которая обладает высокой чувствительностью, специфичностью и прогностической способностью в прогнозировании наличия эндометриоза у пациенток с бесплодием, которая может быть полезна в работе врача женской консультации для принятия своевременного решения о проведении лечебно-диагностической лапароскопии.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1.      Senapati S, Barnhart K. Managing Endometriosis Associated Infertility. Clin Obstet Gynecol. 2011; 54(4): 720-726. doi: 10.1097/GRF.0b013e3182353e06
2.      Endometriosis: A Concise Practical Guide to Current Diagnosis and Treatment Editors: Liselotte Mettler, İbrahim Alkatout, Jörg Keckstein and Ivo Meinhold-Heerlein Publisher: Endo Press GmbH (Edition 1). 2018. Number of pages: 480 ISBN: 978-3-89756-819-8
3.      Yin Mon Khine, Fuminori Taniguchi, Tasuku Harada. Clinical management of endometriosis-associated infertility. Reprod Med Biol. 2016; 15: 217-225. doi: 10.1007/s12522-016-0237-9
4.      Pantou A, Simopoulou M, Sfakianoudis K, Giannelou P, Rapani A, Maziotis E et al. The Role of Laparoscopic Investigation in Enabling Natural Conception and Avoiding in vitro Fertilization Overuse for Infertile Patients of Unidentified Aetiology and Recurrent Implantation Failure Following in vitro Fertilization. J Clin Med. 2019; 8(4). pii: E548. doi: 10.3390/jcm8040548
5.      Hyejin Hwang, Youn-Jee Chung, Sa Ra Lee, Hyun-Tae Park, Jae-Yen Song, Hoon Kim et al. Clinical evaluation and management of endometriosis: guideline for Korean patients from Korean Society of Endometriosis. Obstet Gynecol Sci. 2018; 61(5): 553-564. https://doi.org/10.5468/ogs.2018.61.5.553 pISSN 2287-8572 eISSN 2287-8580
6.      Vargas E, Aghajanova L, Gemzell-Danielsson K, Altmäe S, Esteban FJ. Cross-disorder analysis of endometriosis and its comorbid diseases reveals shared genes and molecular pathways and proposes putative biomarkers of endometriosis. Reprod Biomed Online. 2020; 40(2): 305-318. doi: 10.1016/j.rbmo.2019.11.003
7.      Bozdag G, Alp A, Saribas Z, Tuncer S, Aksu T, Gurgan T. CYP17 and CYP2C19 gene polymorphisms in patients with endometriosis. Reprod Biomed Online. 2010; 20(2): 286-290. doi: 10.1016/j.rbmo.2009.11.007
8.      Artymuk N, Zotova O, Gulyaeva L. Adenomyosis: genetics of estrogen metabolism. Horm Mol Biol Clin Investig. 2019; 37(2): /j/hmbci.2019.37.issue-2/hmbci-2018-0069/hmbci-2018-0069.xml. doi: 10.1515/hmbci-2018-0069
9.      Artymuk NV. Endometriosis. Pathogenesis, diagnosis, treatment /NV Artymuk, VF Bezhenar, YuD Gimbut [and others]. M.: GEOTAR, 2020. 352 p. (Артымук Н. В. Эндометриоз. Патогенез, диагностика, лечение / Н.В. Артымук, В.Ф. Беженарь, Ю.Д. Гимбут [и др.]. М.: ГЭОТАР, 2020. 352 с).
10.    Li YG, Wang X. Association of the CYP1B1 gene polymorphism with susceptibility to endometriosis. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2009; 26(1): 66-69. doi: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2009.01.015
11.    Trabert B, Schwartz SM, Peters U, et al. Genetic variation in the sex hormone metabolic pathway and endometriosis risk: an evaluation of candidate genes. Fertil Steril. 2011; 96(6): 1401-1406.e3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.09.004
12.    Barbosa AM, de Souza SR, Frare AB, et al. Association of CYP1A1 (cytochrome P450) MspI polymorphism in women with endometriosis. Genet Mol Res. 2016; 15(3): 10.4238/gmr.15038389. Published 2016 Aug 26. doi: 10.4238/gmr.15038389
13.    Blakemore J, Naftolin F. Aromatase: Contributions to Physiology and Disease in Women and Men. Physiology (Bethesda). 2016; 31(4): 258-269. doi: 10.1152/physiol.00054.2015
14.    Painter JN, Nyholt DR, Krause L, et al. Common variants in the CYP2C19 gene are associated with susceptibility to endometriosis. Fertil Steril. 2014; 102(2): 496-502.e5. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.04.015
15.    Wang HS, Wu HM, Cheng BH, et al. Functional analyses of endometriosis-related polymorphisms in the estrogen synthesis and metabolism-related genes. PLoS One. 2012; 7(11): e47374. doi:.10.1371/journal.pone.0047374
16.    Yi K, Yang L, Lan Z, Xi M. The association between CYP19 polymorphism and endometriosis risk: a system review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016; 199: 42-48. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.01.010
17.    Cardoso JV, Machado DE, Ferrari R, Silva MCD, Berardo PT, Perini JA. Combined Effect of the PGR +331C > T, CYP17A1 -34A > G and CYP19A1 1531G > A Polymorphisms on the Risk of Developing Endometriosis. Efeito combinado dos polimorfismos PGR +331C > T, CYP17A1 -34A > G e CYP19A1 1531G > A no risco de desenvolvimento da endometriose. Rev Bras Ginecol Obstet. 2017; 39(6): 273-281. doi: 10.1055/s-0037-1604097
18.    Zotova OA, Artymuk NV. Adenomyosis: clinical picture, risk factors, problems of diagnosis and treatment. Gynecology. 2013; 15(6): 31-34. (Зотова О.А., Артымук Н.В. Аденомиоз: клиника, факторы риска, проблемы диагностики и лечения //Гинекология. 2013. Т. 15, № 6. С. 31-34)
19.    Endometriosis: A Concise Practical Guide to Current Diagnosis and Treatment Editors: Liselotte Mettler, İbrahim Alkatout, Jörg Keckstein and Ivo Meinhold-Heerlein Publisher: Endo Press GmbH (Edition 1). 2018. Number of pages: 480 ISBN: 978-3-89756-819-8

Статистика просмотров

Загрузка метрик ...

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.