Морозова А.В., Морозова О.А., Бичан Н.А.

МУТАЦИЯ C228Y И СИНДРОМ ПЕРЕГРУЗКИ ЖЕЛЕЗОМ У БОЛЬНОЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

Представлено клиническое наблюдение наследственного гемохроматоза (НГХ) в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С на стадии декомпесированного цирроза печени. Показаны клинические проявления НГХ с прогрессирующим течением, которому способствовала инфекция вирусом гепатита С. Продемонстрирована важность своевременной диагностики сочетанной патологии печени (в данном случае НГХ и вирусной инфекции гепатита С) для проведения эффективного лечения, повышения качества жизни и увеличения ее продолжительности.

Ключевые слова: гемохроматоз; мутация HFE; синдром перегрузки железом; вирусный гепатит С; ферритин

Morozova A.V., Morozova O.A., Bichan N.A.

Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians, Novokuznetsk, Russia

C228Y MUTATION WITH IRON OVERLOAD SYNDROME IN A PATIENT WITH CHRONIC HEPATITIS C

A clinical case of hereditary hemochromatosis (NHC) in combination with chronic viral hepatitis C at the stage of decompressed cirrhosis of the liver is presented. Clinical manifestations of NGC with a progressive course, which was facilitated by hepatitis C virus infection, were shown. The importance of timely diagnosis of concomitant liver pathology (in this case, NHC and hepatitis C viral infection) for effective treatment, improving the quality of life and increasing its duration was demonstrated.

Key words: hemochromatosis; HFE mutation; iron overload syndrome; viral hepatitis C; ferritin

Проблема синдрома перегрузки железом (СПЖ) при хроническом гепатите С (ХГС) является актуальной в связи с доказанной ролью его, как кофактора прогрессирования ХГС до цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [1, 2]. Di Bisceglie A.M. с соавт. показали, что у 36% больных ХГС отмечается повышение уровня железа с накоплением его в гепатоцитах и печеночных макрофагах [3]. В то же время, сам вирус гепатита С вызывает аккумуляцию железа в гепатоцитах и способствует экспрессии генов вируса гепатита С (НСV), т.е. увеличивает репликативную активность вируса.
При НСV-инфекции СПЖ способствует экзогенная перегрузка железом. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что диета с высоким содержанием железа приводит к нарастанию степени некро-воспалительной активности в печени шимпанзе, инфицированных НСV, и способствует канцерогенезу у трансгенных мышей [3, 4].
Степень аккумуляции железа в печени прямо пропорциональна продолжительности НСV-инфекции. Наиболее выражен СПЖ при НСV-инфекции на стадии продвинутого фиброза и цирроза печени, в связи с чем СПЖ при ХГС рассматривают в качестве суррогатного маркера фиброза печени [5]. В этом аспекте особый интерес представляют научные исследования по взаимосвязи СПЖ при ХГС и мутации HFE-гена, приводящей к нарушению обмена железа. При наличии гомозиготности по мутации HFE-гена (компаунд-гетерозиготность, т.е. одновременно две разные мутации одном и том же гене) диагностируется наследственный гемохроматоз [6]. Как известно, гетерозиготность по мутациям С228Y (замена тирозина на цистеин в положении аминокислоты 282), H63D (замена гистидина на аспаргиновую кислоту в аминокислотной позиции 63), S65C (замена серина на цистеин в 65 аминокислотной позиции) не приводит к развитию наследственного гемохроматоза. Однако их сочетание может выступать в качестве генетического фактора развития СПЖ в этой группе больных.
В ряде исследований было показано, что гетерозиготность по мутациям HFE-гена ассоциируется с формированием СПЖ у больных ХГС более выраженного фиброза и более высокой частоты ГЦК [7, 8]. Tandon N. и соавт. на примере 19 больных ХГС и хроническим гепатитом В показали, что диета с 50%-ным снижением содержания железа приводит к снижению не только сывороточного железа и процента насыщения трансферрина железом, но и уровня трансаминаз [6]. Sumida Y. и соавт., сравнивая эффект соблюдения диеты и кровопусканий, также показали возможность снижения уровня АЛТ при снижении употребления пищевого железа, хотя этот эффект был более очевиден при проведении кровопусканий [9]. Kato J. и соавт. показали, что кровопускания снижают частоту развития ГЦК у больных с «продвинутым» фиброзом и циррозом печени [10].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В статье представлен случай развития цирроза печени вследствие сочетания хронического гепатита С и наследственного гемохроматоза.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациентка С., 65 лет, в феврале 2024 года обратилась к сотрудникам кафедры терапии и профпатологии Новокузнецкого института усовершенствования врачей с жалобами на выраженную слабость, бессонницу, снижение памяти и внимания, тяжесть в правом подреберье, боли в лучезапястных, голеностопных, межфаланговых суставах, отеки на нижних конечностях до середины голени.
Из анамнеза заболевания установлено, что больная с 2019 г. находилась под наблюдением инфекциониста с диагнозом «Цирроз печени в исходе гепатита С». Предположительно инфицирование произошло в 1989 году, когда проводились многократные гемотрансфузии по поводу тяжелой кровопотери в результате ножевого ранения в живот. В 2019 году обнаружен вирус гепатита С, генотип 1 с вирусной нагрузкой 1,3×10³ копий/мл. Противовирусная терапия больной не проводилась. В течение четырех лет у пациентки сохранялся синдром цитолиза: АсТ > AлТ до 4-кратного повышения верхней границы нормы. Ухудшение самочувствия отметила с февраля 2024 года, когда усугубился астенический синдром, появились отеки на ногах, заметно усилились боли в суставах. Больная не исключала употребление алкоголя, преимущественно красное вино, еженедельно в дозе 150-200 мл. Желтух в течение жизни больная не отмечала, гепатотоксические препараты не принимала.
Со слов больной, родная дочь и тетя по линии матери умерли от осложнений цирроза печени, причина которого не была установлена. Больная сообщила, что они не злоупотребляли алкоголем.
При осмотре больной ее состояние расценено как средней степени тяжести. Достаточного питания, ИМТ 25 кг/м². Кожные покровы смуглые, пальмарная эритема, единичные сосудистые звездочки на воротниковой зоне. На представленной фотографии (рис.) хорошо заметна гиперпигментация кожи кистей рук у пациентки по сравнению с кожей здорового человека. В легких дыхание чистое, везикулярное, частота дыхания 16 в 1 мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Печень выступает из-под края реберной дуги на 3 см. При пальпации безболезненная, плотная, край заострен. Селезенка размерами 20,0 × 8,9 см. Перкуторно и пальпаторно асцит не определяется. Умеренные отеки на нижних конечностях.

Рисунок. Гиперпигментация кожи у пациентки с наследственным гемохроматозом
Figure. Hyperpigmentation in a patient with hemochromatosis

 

Особенности окраски кожных покровов, наследственная отягощенность по заболеваниям печени послужили поводом для поиска сочетанного поражения печени. Исключены вирусный гепатит В, аутоиммунный гепатит, аутоиммунные холестатические заболевания печени.
При исследовании обмена железа у больной обнаружен высокий уровень ферритина – 397 мкг/л (норма до 50 мкг/л), сывороточного железа – 37,5 мкмоль/л (норма от 5,83 до 34,5 мкмоль/л), коэффициент насыщения трансферрина железом – 69,3% (норма до 45%). В связи с подозрением на наследственный гемохроматоз (НГХ), больной проведено генетическое обследование, которое выявило гомозиготную мицесс-мутацию (точечную) HFE C282Y (замена тирозина на цистеин в положении аминокислоты 282). Таким образом, у больной диагностирован наследственный гемохроматоз в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С. Дальнейшее обследование пациентки было направлено на оценку поражения органов-мишеней, характерных для НГХ.
Общий анализ крови: Гемоглобин 132 г/л, Эритроциты 3,76×10¹²/л, Тромбоциты 80×10⁸/л, лейкоцитарная формула не изменена.
Коагулограмма: МНО 1,83; фибриноген 1,8 г/л, ПТИ 79%, ПВ 1,69 с., АЧТВ 51 с.
Биохимический анализ крови: альбумин 27,6 г/л, общий билирубин 43,2 ммоль/л, общий холестерин 2,8 ммоль/л, глюкоза 4,9 ммоль/л, гамма-ГТ 26 нг/мл, щелочная фосфатаза 285, альфа-фетопротеин 27,5.
Электрокардиограмма: Умеренная синусовая брадикардия, 61 удар в 1 мин.
ЭхоКГ: Незначительная дилатация левого предсердия.
Эзофагогастродуоденоскопия: от верхней трети до нижней трети пищевода визуализируются варикозно расширенные вены пищевода шириной до 8 мм, в нижней трети – с узлами без стигм кровотечения. Во всех отделах желудка слизистая мозаичная, светло-бордового цвета с четко очерченными желудочными полями. В антральном отделе визуализируются участки отека с воспалением и фибрином наверху и цепочкой эрозий, сходящихся к привратнику. Двенадцатиперстная кишка без особенностей. Заключение: ВРВП 3 степени. Портальная гастропатия.
СКТ ОБП с болюсным контрастированием: КТ-картина цирроза печени. Портальная гипертензия. Спленомегалия. Простая киста почки.
На основании клинических данных, лабораторного и инструментального исследования больной выставлен диагноз: «Наследственный гемохроматоз (гомозиготная мутация C282Y) с поражением печени, сердца, кожных покровов, суставов. Цирроз печени сложного генеза: НГХ + HCV, стадия В по Чайлд-Пью. Портальная гипертензия: ВРВП III ст. Спленомегалия с гиперспленизмом: умеренная тромбоцитопения, лейкопения. Минимальная печеночная энцефалопатия.
Пациентке рекомендовано ограничить прием пищевых продуктов, богатых железом (красное мясо, гречка, красное вино). Такая диета приводит к снижению не только сывороточного железа и процента насыщения трансферрина железом, но и уровня аминотрансфераз [11-13]. Для профилактики кровотечения было выполнено эндоскопическое лигирование варикозно расширенных вен пищевода. В качестве основного лечения проведена флеботомия с удалением 500 мл крови, что привело к снижению ферритина. В дальнейшем флеботомии проводились еженедельно до достижения уровня ферритина 50 мкг/л. Симптоматическая терапия включала в себя введение альбумина, прием орнитина, бета-блокаторов, лактулозы. Состояние значительно улучшилось: уменьшилась слабость, купировались боли в суставах, исчезли отеки на ногах.
На амбулаторном этапе проведен 12-недельный курс противовирусной терапии НСV-инфекции препаратами прямого действия (софосбувир 400 мг с велпатасвиром 100 мг) с устойчивым вирусологическим ответом – через 6 месяцев после окончания противовирусной терапии РНК HCV в крови не обнаружен.
Больная проконсультирована хирургом центра трансплантологии на предмет пересадки печени. Внесена в лист ожидания на трансплантацию печени.
Сын и внучки пациентки направлены на исследование обмена железа. Больной рекомендовано проведение периодических флеботомий под контролем содержания ферритина в крови, постоянный прием бета-блокаторов (карведилол) с оценкой частоты сердечных сокращений и АД, прием орнитина до 18 г в сутки курсами по 3-6 месяцев в год, контроль альфа-фетопротеина 1 раз в 6 мес. Больная должна находится пожизненно под диспансерным наблюдением у терапевта с осмотром гастроэнтеролога каждые 6 мес.

ОБСУЖДЕНИЕ

СПЖ часто ассоциируется с ХГС и способствует прогрессированию заболевания до цирроза печени и ГЦК. Отмечена тесная связь СПЖ при НСV-инфекции как с гомозиготным, так и с гетерозиготным носительством мутации HFE-гена. В таком сочетании увеличивается степень некро-воспалительных изменений в печени, что способствует более быстрому прогрессированию фиброза и повышению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Самым эффективным методом коррекции СПЖ (как первичного при НГХ, так и вторичного при ХГС) является кровопускание (флеботомия). Оно значительно снижает уровень АлТ у больных с ХГС в сочетании с противовирусной терапией, замедляет прогрессирование до цирроза печени, тем самым увеличивает продолжительность жизни пациентов с достаточно высоким ее качеством.
Обоснован скрининг родственников первой степени родства и пациентов с соответствующим клиническим фенотипом с целью ранней диагностики заболевания и своевременного назначения патогенетической терапии.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1.      Massard J, Ratziu V, Thabut D, Moussalli J, Lebray P, Benhamou Y, Poynard T. Natural history and predictors of disease cseverity in chronic hepatitis C. J Hepatjl. 2006; 44 (Suppl.): S19-24. doi: 10.1016/j.jhep.2005.11.009
2.      Fujita N., Sugimoto R., Urawa N, Araki J, Mifuji R, Yamamoto M, et al. Hepatic iron accumulation is associated with disease progression and resistance to interferon/ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22(11): 1886-1893. doi: 10.1111/j.1440-1746.2006.04759.x
3.      Di Bisceglie AM, Axiotis CA, Hoofnagle JH, Bacon BR. Measurements of iron status in patients with chronic hepatitis. Gastroenterology. 1992; 102(6): 2108-2113. doi: 10.1016/0016-5085(92)90339-z
4.      Eremina E.Yu. Gemochromatoz v praktike klinicista. 2015; 1(36): 74-78. (Еремина Е.Ю. Гемохроматоз в практике клинициста //Медицинский альманах. 2015. № 1(36). С. 74-78)
5.      Bassett S, Bisceglie AM, Bacon BR, Sharp RM, Govindarajan S, Hubbard GB, et al. Effects of iron loading on pathogenicity in hepatitis C virusinfected chimpanzees. Heрatology. 1999; 29(6): 1884-1892. doi: 10.1002/hep.510290623
6.      Tandon N, Thakur V, Guptan RK, Sarin SK. Beneficial influence of an indigenous low-iron diet on serum indicators of iron status in patients with chronic liver disease. Br J Nutr. 2000; 83(3): 235-239. doi: 10.1017/s0007114500000301
7.      Furutani T, Hino K, Okuda M,  Gondo T, Nishina S, Kitase A, et al. Hepatic iron overload induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice expressing the hepatitis C virus polyprotein. Gastroenterology. 2006; 130(7): 2087-2098. doi: 10.1053/j.gastro.2006.02.060
8.      Guyader D, Thirouard AS, Erdtmann I, Rakba N, Jacquelinet S, Danielou H, et al. Liver iron is a surrogate marker of severe fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2007; 46(4): 587-595. doi: 10.1016/j.jhep.2006.09.021
9.      Sumida Y., Kanemasa K., Fukumoto K, Yoshida N, Sakai K. Effects of dietary iron reduction versus phlebotomy in patients with hepatitis C: Results from a randomized, controlled trial on 40 Japanese patients. Intern Med. 2007; 46(10): 637-642. doi: 10.2169/internalmedicine.46.6085
10.    Kato J, Miyanishi K, Kobune M,  Nakamura T, Takada K, Takimoto R, et al. Long-term phlebotomy with low-iron diet therapy lowers risk of development of hepatocellular carcinoma from chronic hepatitis C. J Gasrtroenterol. 2007; 42(10): 830-836. doi: 10.1007/s00535-007-2095-z
11.    Klyaritskaya IL, Tsapyak TA, Iskova IA, Shelikhova EO, Krivoy VV, Maksimova EV. Hemochromatosis: the current state of the problem from the standpoint of clinical guidelines, 2022. Crimean Journal of Internal Diseases. 2022; 4: 22-29. Russian (Кляритская И.Л., Цапяк Т.А., Иськова И.А., Шелихова Е.О., Кривой В.В., Максимова Е.В. Гемохроматоз: Современное состояние проблемы с позиций клинических рекомендаций, 2022 г. //Крымский терапевтический журнал. 2022. № 4. С. 22-29)
12.    Tung BY, Emond MY, Bronner MP, Raaka SD, Cotler SJ, Kowdley KV. Hepatitis C, iron status, and disease severity: Relationship with HFE mutations. Gastroenterology. 2003; 124(2): 318-326. doi: 10.1053/gast.2003.50046
13.    Geier A, Reugels M, Weiskirchen R, Wasmuth HE, Dietrich CG, Siewert E, et al. Common heterozygous hemochromatosis gene mutations are risk factors for inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C. Liver Int. 2004; 24(4): 285-294. doi: 10.1111/j.1478-3231.2004.0928.x

Корреспонденцию адресовать:

МОРОЗОВА Александра Валерьевна
654005, г. Новокузнецк, пр. Строителей, д. 5, НГИУВ – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России
Тел: 8 (3843) 45-48-73   E-mail: sasha_8512@mail.ru

Сведения об авторах:

МОРОЗОВА Александра Валерьевна
канд. мед. наук, доцент кафедры терапии и профпатологии, НГИУВ – филиал ФГАОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, 654005, г. Новокузнецк, пр. Строителей, д. 5, Россия
E-mail: sasha_8512@mail.ru   ORCID: 0009-0007-0566-0269

МОРОЗОВА Ольга Александровна
доктор мед. наук, доцент, профессор кафедры терапии и профпатологии, НГИУВ – филиал ФГАОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, 654005, г. Новокузнецк, пр. Строителей, д. 5, Россия
E-mail: o_a_morozova@mail.ru   ORCID: 0009-0008-9560-964x

БИЧАН Николай Андреевич
доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой терапии и профпатологии, НГИУВ – филиал ФГАОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, 654005, г. Новокузнецк, пр. Строителей, д. 5, Россия
E-mail: bichan2008@yandex.ru   ORCID: 0000-0002-2481-4135

Information about authors:

MOROZOVA Alexandra Valerievna
candidate of medical sciences, docent of the department of therapy and occupational pathology, Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians, 654005, Novokuznetsk, Stroiteley Pr., 5, Russia
E-mail: sasha_8512@mail.ru   ORCID: 0009-0007-0566-0269

MOROZOVA Olga Alexandrovna
doctor of medical sciences, docent, professor of the department of therapy and occupational pathology, Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians, 654005, Novokuznetsk, Stroiteley Pr., 5, Russia
E-mail: o_a_morozova@mail.ru   ORCID: 0009-0008-9560-964x

BICHAN Nikolay Andreevich
doctor of medical sciences, professor, head of the department of therapy and occupational pathology, Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians, 654005, Novokuznetsk, Stroiteley Pr., 5, Russia
E-mail: bichan2008@yandex.ru   ORCID: 0000-0002-2481-4135