Мищенко О. И., Бородкина Д.А., Рубашко А.В., Кравченко А.С.
Кемеровская
областная клиническая больница им. С.В. Беляева, Кемеровский
государственный медицинский университет, Кемеровский государственный
университет,
г. Кемерово,
Россия
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ АУТОИМУННОГО ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА: ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ ПОИСК
Аутоиммунный гипогликемический синдром
(АИГС) – редкое состояние, характеризующееся развитием гипогликемии на фоне
наличия аутоантител к компонентам системы регуляции гликемии. Несмотря на
редкость, АИГС представляет значительную диагностическую проблему, часто
имитируя инсулиному или другие причины органического гиперинсулинизма.
Гипогликемические состояния остаются одной
из наиболее сложных проблем в клинической эндокринологии. Среди неятрогенных
причин гипогликемии особое место занимают аутоиммунные формы, объединенные в
понятие Аутоиммунный Гипогликемический Синдром (АИГС). АИГС считается редким
заболеванием. С момента его описания в 1970 г.
к концу 1995 г. в мире описано около 250 случаев
этого заболевания.
Ключевые слова: аутоиммунный гипогликемический синдром; синдром Хирата; аутоантитела к инсулину; аутоантитела к рецептору инсулина; гипогликемия
Mishchenko O. I., Borodkina D.A., Rubashko A.V., Kravchenko A.S.
Kemerovo Regional Clinical Hospital named after S.V. Belyaev, Kemerovo State Medical University, Kemerovo State University,
Kemerovo, Russia
DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF AUTOIMMUNE HYPOGLYCEMIC SYNDROME
Autoimmune hypoglycemic syndrome (AHS) is a rare condition characterized
by the development of hypoglycemia in the presence of autoantibodies to
components of the glycemic regulation system. Despite its rarity, AHS poses a
significant diagnostic challenge, often mimicking insulinomas or other causes
of organic hyperinsulinism.
Hypoglycemic conditions remain one of the most challenging issues in
clinical endocrinology. Autoimmune forms, combined in the concept of Autoimmune
Hypoglycemic Syndrome (AHS), occupy a special place among the non-iatrogenic
causes of hypoglycemia. AHS is considered a rare disease. Since its description
in 1970, by the end of 1995, about 250 cases of this disease have been
described worldwide.
Key words. autoimmune hypoglycemic syndrome; Hirata syndrome; insulin autoantibodies; insulin receptor autoantibodies; hypoglycemia
Цель исследования – изложить клинико-лабораторные критерии, позволяющие дифференцировать аутоиммунный гипогликемический синдром.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Проведен анализ клинического случая пациентки, поступившей в эндокринологическое отделение ГАУЗ КОКБ им. С.В. Беляева.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациентка
Е.,
33 года, обратилась к врачу-эндокринологу в ГАУЗ КОКБ им. С.В. Беляева
по поводу повторяющихся гипогликемий, которые сопровождались чувством страха,
голода, недомоганием, частыми эпизодами потери сознания. Приступы гипогликемии пациентка
купировала приемом быстроусвояемых углеводов. За последние 6 месяцев она отметила
увеличение массы тела на 6 кг. На момент осмотра рост пациентки составлял
162 см, вес 65 кг, что соответствует ИМТ 25 кг/м2. Окружность
талии составляла 78 см. Наследственность по сахарному диабету не
отягощена.
Пациентке проводился непрерывный
мониторинг гликемии (FreeStyle Libre 2), который подтвердил высокую
вариабельность гликемического профиля с частыми эпизодами гипогликемии (55 эпизодов
за 14 дней). Также проведена функциональная проба с голоданием, которая
подтвердила развитие симптоматической гипогликемии (до 2,20 ммоль/л). По результату
дообследования лабораторно выявлена выраженная гиперинсулинемия (до 441,6 мкМЕ/мл)
на фоне высоконормального уровня С-пептида (3,77 нг/мл), что исключало
экзогенный источник инсулина. Важным диагностическим маркером стало обнаружение
высокого титра аутоантител к инсулину (> 100 ЕД/мл). Данные
мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов брюшной полости с
контрастированием исключили наличие инсулиномы или иных инсулин-секретирующих
образований.
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящее время выделяют два основных
типа АИГС:
1. Синдром
Хирата – наиболее распространенная форма АИГС, характеризующаяся наличием
аутоантител к инсулину (IAA) при отсутствии предшествующей инсулинотерапии.
Патогенез заключается в том, что антитела связывают эндогенный инсулин после
приема пищи, формируя иммунные комплексы. В последующие часы, особенно в
состоянии голодания, происходит распад этих комплексов, приводящий к
нерегулируемому высвобождению биологически активного инсулина и, как следствие,
развитию гипогликемии. Классически АИАС ассоциирован с предшествующим приемом
лекарственных препаратов, имеющих в своей структуре SH-группу, за 2-6 недель
до манифестации: метимазол (тиамазол), глутатион, каптоприл, α-липоевая кислота
(тиоктацид), имипенем, пенициллин G [1].
2. Синдром
аутоантител к рецептору инсулина. Более редкое, но агрессивное состояние, при
котором аутоантитела направлены против рецептора инсулина (IRAs). Эти антитела
могут иметь двоякое действие. В низком титре могут обладать
инсулин-агонистической активностью, а в высоком титре проявляется их
антагонистическое свойство [2]. Эта форма часто ассоциирована с другими
аутоиммунными заболеваниями, такими как болезнь Грейвса, ревматоидный артрит,
системная красная волчанка [1].
Клиническая картина АИГС характеризуется эпизодами
гипогликемии, которые часто носят постпрандиальный или смешанный
(постпрандиальный + голодовой) характер. Часто развиваются неврологические
симптомы: спутанность сознания, судороги, нарушение сознания.
На основании данного клинического случая
можно выделить несколько этапов диагностики АИГС:
1) Задокументированные
гипогликемии, соответствующие критериям триады Уиппла: симптомы гипогликемии,
низкий уровень глюкозы в плазме, купирование симптомов при введении глюкозы.
2) Оценка
уровня инсулина, С-пептида и проинсулина. При синдроме Хирата во время
гипогликемии отмечаются крайне высокие значения иммунореактивного инсулина
(ИРИ) при значимом, но не столь выраженном, повышении С-пептида (так называемые
дискордантные показатели ИРИ и С-пептида) [3].
3) Выявление
аутоантител является золотым стандартом в диагностике аутоиммунного
гипогликемического синдрома:
- аутоантитела
к инсулину (IAA); важно отличать их от антител у пациентов с СД 1 типа на
инсулинотерапии.
- аутоантитела
к рецептору инсулина (IRAs); это исследование технически сложно и проводится в
специализированных лабораториях.
4) Дифференциальная
диагностика с инсулиномой: использование современных методов, таких как
проинсулин. При инсулиноме он значительно повышен, тогда как при АИГС этот показатель
в норме или повышен незначительно [4]. Определение макроинсулина (фракция
инсулина, связанная с антителами, которая может быть измерена с помощью
ПЭГ-преципитации) помогает в дифференциальной диагностике. В сложных случаях
может потребоваться тест с подавлением С-пептида или визуализация (КТ, МРТ) для
исключения инсулин-секретирующей опухоли.
ВЫВОДЫ
Аутоиммунный гипогликемический синдром
остается сложной диагностической и терапевтической задачей для эндокринологов. Повышение
осведомленности врачей первичного звена, терапевтов и эндокринологов об АИГС
является ключевым фактором своевременной диагностики. Знание клинической
картины должно служить поводом для направления пациента для проведения
специфического иммунологического обследования. Главными проблемами остаются
недостаточная доступность и стандартизация методов определения специфических
аутоантител в широкой клинической практике.
План лечения больше направлен на
модификацию образа жизни, в тяжелых случаях – прием иммуносупрессивной терапии,
Повышение осведомленности врачей об АИГС является ключом к своевременной
диагностике и предотвращению серьезных осложнений гипогликемии.
Информация о финансировании и конфликте интересов
Исследование не имело
спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие
явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей
статьи.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:
1. Uchigata Y, Hirata Y.
Insulin autoimmune syndrome (IAS, Hirata disease). Ann Med Interne (Paris).
1999; 150(3): 245-253. doi: 10.1007/978-1-60327-478-4_21
2. Yukina MY, Davtyan DA,
Troshina EA, Nuralieva NF. Autoimmune hypoglycemia. Obesity and metabolism. 2018; 15(3): 9-13. Russian (Юкина М.Ю., Давтян
Д.А., Трошина Е.А., Нуралиева Н.Ф. Аутоиммунная гипогликемия //Ожирение и метаболизм. 2018. Т. 15, № 3. С. 9-13.) doi: 10.14341/OMET9536
3. Kuznetsova ES, Pilipenko
OV, Melikian MA. Insulin autoimmune syndrome: a rare cause of hypoglycemia. The
case report of the syndrome in pediatric practice. Problems of Endocrinology. 2017; 63(3): 189-194. Russian (Кузнецова Е.С., Пилипенко О.В., Меликян
М.А. Синдром аутоиммунитета к инсулину – редкая причина развития гипогликемического
синдрома. Клинический случай синдрома в педиатрической практике //Проблемы
эндокринологии. 2017. Т. 63, № 3. С. 189‑194.) doi:
10.14341/probl2017633189-194
4. Smirnov VV, Gurova ID. Autoimmune
polyglandular syndromes. Lechaschi Vrach.
2022; 25(12): 51-58. Russian (Смирнов В.В., Гурова И.Д. Множественные аутоиммунные эндокринопатии //Лечащий Врач. 2022. Т. 25, № 12. С. 51-58.) doi: 10.51793/OS.2022.25.12.009
Корреспонденцию адресовать:
МИЩЕНКО Ольга Ивановна
650066, г. Кемерово, пр. Октябрьский, д. 22, ГАУЗ КОКБ им. С.В. Беляева
Тел: 7 (3842) 39-63-96 E-mail: golins123@mail.ru
Сведения об авторах:
МИЩЕНКО Ольга Ивановна
канд. мед. наук,
зав. эндокринологическим отделением, ГАУЗ КОКБ им. С.В. Беляева, 650066, г.
Кемерово, пр. Октябрьский, 22, Россия
E-mail: golins123@mail.ru ORCID: 0000-0002-2252-5604
БОРОДКИНА Дарья Андреевна
канд. мед. наук,
зав. региональным эндокринологическим центром, ГАУЗ КОКБ им С.В. Беляева, 650066,
г. Кемерово, пр. Октябрьский, 22, Россия
E-mail: alpheia@mail.ru ORCID: 0000-0002-6221-3509
РУБАШКО Арина Владимировна
клинический
ординатор, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова,
д. 22а, Россия
E-mail: arina.rubashko.00@mail.ru ORCID: 0009-0000-8893-0656
КРАВЧЕНКО Анастасия Сергеевна
клинический
ординатор, ФГБОУ ВО КемГУ, 650000, г. Кемерово, ул. Красная, д. 6, Россия
E-mail: ananastya1607@gmail.com ORCID:
0009-0004-3195-2925
Information about authors:
MISHCHENKO Olga Ivanovna
candidate of medical sciences, head of the
endocrinology department, Kuzbass Regional Clinical Hospital named after S.V.
Belyaev, 650066, Oktyabrsky Av., 22, Russia
E-mail: golins123@mail.ru ORCID: 0000-0002-2252-5604
BORODKINA Daria Andreevna
candidate of medical sciences, head of the
regional endocrinology center, Kuzbass Regional Clinical Hospital named after
S.V. Belyaev, 650066, Oktyabrsky Av., 22, Russia
E-mail: alpheia@mail.ru ORCID: 0000-0002-6221-3509
RUBASHKO Arina Vladimirovna
clinical resident, Kemerovo State Medical
University, 650056, Kemerovo, Voroshilova Str., 22a, Russia
E-mail: arina.rubashko.00@mail.ru ORCID: 0009-0000-8893-0656
KRAVCHENKO Anastasia Sergeevna
clinical resident, Kemerovo State
University, 650000, Kemerovo, Krasnaya Str., 6, Russia
E-mail: ananastya1607@gmail.com
ORCID: 0009-0004-3195-2925