Калюжин А.С., Бельчиук М.П., Душкина М.А., Машдиева М.С.

ФБУН Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана, г. Мытищи, Россия,
ФГАОУ ВО Государственный университет просвещения, г. Москва, Россия

ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР КАК ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ И ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ЗАЩИТЫ МОЗГА: СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ, ТРАНСПОРТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ И ЗНАЧЕНИЕ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЦНС

В настоящем обзоре систематизированы данные о структурно-функциональной организации гематоэнцефалического барьера, его барьерных и транспортно-метаболических механизмах, универсальных механизмах дисфункции, а также о значении нарушения его целостности для проникновения ксенобиотиков, развития нейротоксических эффектов и изменения чувствительности центральной нервной системы к химическим и лекарственным воздействиям.
Методологическую основу исследования составил анализ более 200 литературных источников. Поиск осуществлялся по специально сформированному набору ключевых слов, обеспечивающему максимальную релевантность отбора. В качестве основных информационных ресурсов использовались базы данных PubMed и Scopus, что позволило охватить публикации по рассматриваемой проблеме за 2021-2026 гг.
Результаты анализа показали, что структурная целостность нейроваскулярной единицы, функциональное состояние систем транспорта нутриентов и ABC-зависимого эффлюкса, а также воспалительно-протеолитическое повреждение межклеточных контактов и базальной мембраны являются ключевыми детерминантами состояния гематоэнцефалического барьера, проникновения ксенобиотиков в мозг, выраженности нейротоксических эффектов и изменения чувствительности ЦНС к химическим и лекарственным воздействиям.

Ключевые слова: гематоэнцефалический барьер; нейроваскулярная единица; ABC-транспортеры; ксенобиотики; центральная нервная система; антибактериальные препараты

Kalyuzhin A.S., Belchiuk M.P., Dushkina M.A., Mashdieva M.S.

Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman, Mytishchi, Russia,
State University of Education, Moscow, Russia

THE BLOOD-BRAIN BARRIER AS A PHYSIOLOGICAL AND TOXICOLOGICAL SYSTEM OF BRAIN PROTECTION: STRUCTURAL AND FUNCTIONAL ORGANIZATION, TRANSPORT MECHANISMS, AND THE SIGNIFICANCE OF DYSFUNCTION IN CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS

This review systematizes data on the structural and functional organization of the blood-brain barrier, its barrier-related and transport-metabolic mechanisms, universal mechanisms of dysfunction, and the significance of impaired barrier integrity for xenobiotic penetration, the development of neurotoxic effects, and changes in the sensitivity of the central nervous system to chemical and pharmacological exposures.
The methodological basis of the study was an analysis of more than 200 literature sources. The search was performed using a specifically developed set of keywords to ensure maximum relevance of the selected publications. PubMed and Scopus were used as the main information resources, which made it possible to cover publications on the problem under consideration published between 2021 and 2026.
The analysis showed that the structural integrity of the neurovascular unit, the functional state of nutrient transport systems and ABC-dependent efflux, as well as inflammatory and proteolytic damage to intercellular junctions and the basement membrane, are key determinants of blood-brain barrier status, xenobiotic penetration into the brain, the severity of neurotoxic effects, and changes in CNS sensitivity to chemical and pharmacological exposures.
Key words: blood-brain barrier; neurovascular unit; ABC transporters; xenobiotics; central nervous system; antibacterial agents

Центральная нервная система функционирует в условиях жесткого гомеостатического контроля, поскольку даже незначительные изменения ионного состава, концентрации нейромедиаторов и циркулирующих биологически активных соединений способны нарушать синаптическую передачу и вызывать стойкие функциональные расстройства. Ведущая роль в поддержании стабильности внутренней среды мозга принадлежит гематоэнцефалическому барьеру (ГЭБ), который в современном представлении рассматривается не как пассивная анатомическая преграда, а как интегрированная система нейроваскулярной единицы, включающая специализированный эндотелий церебральных капилляров, перициты, астроциты, микроглию, базальную мембрану и внеклеточный матрикс [1-5].
Барьерные свойства ГЭБ обеспечиваются отсутствием фенестр, низким уровнем трансцитоза, высокой плотностью межклеточных контактов и развитой системой специализированного транспорта. Плотные и адгезивные соединения ограничивают парацеллюлярную диффузию, тогда как переносчики нутриентов, органических ионов, нуклеозидов и пептидов обеспечивают метаболические потребности мозга [1, 2, 4, 6-11]. Дополнительный уровень химической защиты создают АТФ-зависимые ABC-транспортеры, ограничивающие накопление ксенобиотиков, лекарственных веществ и эндогенных токсичных метаболитов в ткани мозга [5, 12-14].
Нарушение структурной и транспортной целостности ГЭБ является универсальным патогенетическим звеном при ишемических, нейродегенеративных, аутоиммунных, инфекционных и опухолевых поражениях ЦНС [1, 2, 4, 7, 15-17]. Дисфункция барьера сопровождается повышением проницаемости для медиаторов воспаления, иммунных клеток, ксенобиотиков и эндогенных нейротоксичных соединений, а также изменением церебральной экспозиции лекарственных средств и риска нейротоксических эффектов. В связи с этим, гематоэнцефалический барьер следует рассматривать как значимый объект физиологии, токсикологии, клинической фармакологии и гигиенической оценки факторов, воздействующих на центральную нервную систему.
Цель настоящего обзора – проанализировать гематоэнцефалический барьер как физиологическую и токсикологическую систему защиты мозга, охарактеризовать его барьерные и транспортные механизмы, а также показать значение их нарушения для проникновения ксенобиотиков, развития нейротоксических эффектов и изменения чувствительности центральной нервной системы к химическим и лекарственным воздействиям.
В статье последовательно рассмотрены структурная организация и транспортно-метаболические функции гематоэнцефалического барьера, универсальные механизмы его дисфункции и значение нарушения барьерной функции в патогенезе заболеваний ЦНС, а также в токсикологической интерпретации и гигиенической оценке факторов, воздействующих на центральную нервную систему.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1.      Структурно-функциональная организация ГЭБ в составе нейроваскулярной единицы

В современном представлении гематоэнцефалический барьер рассматривается не как изолированное эндотелиальное образование, а как часть нейроваскулярной единицы, включающей эндотелиальные клетки церебральных капилляров, перициты, астроциты, микроглию, нейроны, базальную мембрану и внеклеточный матрикс [1-5]. Согласованное взаимодействие этих компонентов обеспечивает барьерную функцию, селективную проницаемость, локальную регуляцию кровотока и метаболический гомеостаз мозга.
Ключевое звено ГЭБ – специализированный эндотелий капилляров ЦНС, отличающийся от эндотелия других тканей отсутствием фенестр, низкой везикулярной активностью, выраженной поляризацией мембран и высокой плотностью межклеточных контактов [1, 2, 4, 18]. Эти особенности обеспечивают высокое трансэндотелиальное электрическое сопротивление (около 1500-2000 Ωсм²) и резко ограничивают парацеллюлярную диффузию гидрофильных веществ [18]. Эндотелиальные клетки церебральных капилляров, являясь основным структурным компонентом ГЭБ, ограничивают неспецифический обмен между кровью и паренхимой мозга, однако барьерные свойства определяются не только эндотелием, но и состоянием окружающего клеточно-матриксного микроокружения [1, 2, 4, 6]. Для них характерны низкий уровень трансцитоза, отсутствие фенестр, поляризация мембран и высокое электрическое сопротивление, что поддерживает минимальную парацеллюлярную проницаемость [5, 19].
Помимо барьерной функции, эндотелий участвует в метаболической защите мозга. В эндотелиоцитах экспрессируются ферменты биотрансформации, включая γ-глутамилтрансферазу, катехол-О-метилтрансферазу, цитохром P450 и моноаминооксидазу, обеспечивающие метаболическое превращение эндогенных и экзогенных соединений [1, 2, 4]. Вместе с тем, эндотелий является одной из основных мишеней патологических воздействий: воспаление, ишемия, оксидативный стресс и лекарственные препараты могут нарушать экспрессию транспортеров, усиливать трансцитоз и дезорганизовывать межклеточные соединения, которые в физиологических условиях обеспечивают низкую парацеллюлярную проницаемость ГЭБ [1, 2, 4, 6, 7, 17, 19]. Ведущую роль играют плотные контакты, образованные окклюдином, клаудинами, прежде всего клаудином-5 и клаудином-12, а также белками JAM, связанными с актиновым цитоскелетом через белки ZO [1, 2, 4]. Эти структуры ограничивают транспорт гидрофильных молекул между клетками, тогда как небольшие липофильные вещества способны проходить через липидный бислой [1, 2, 4].
Адгезивные контакты, представленные VE-кадгерином и катенинами, обеспечивают механическую устойчивость эндотелиального пласта и участвуют в регуляции плотных соединений [2, 4, 6, 7]. Повреждение межклеточного комплекса под действием цитокинов и протеиназ повышает парацеллюлярную проницаемость ГЭБ и способствует развитию отека, тогда как устойчивость барьера определяется также состоянием базальной мембраны – важного структурно-сигнального компонента на аблюминальной поверхности эндотелия, образованного коллагеном IV типа, ламинином, фибронектином, гепарансульфатом и другими компонентами внеклеточного матрикса [4-6, 16, 20, 21].
При воспалении и ишемии базальная мембрана становится мишенью протеолитического повреждения, прежде всего под действием матриксных металлопротеиназ. Деградация базальной мембраны повышает сосудистую проницаемость и нарушает устойчивость сосудистой стенки, поэтому целостность ГЭБ зависит также от сохранности периваскулярного матрикса и расположенных в нем перицитов, поддерживающих капиллярную стабильность и барьерный фенотип эндотелия [4, 5, 15-17, 20, 21]. Благодаря сократительным свойствам, они участвуют в регуляции микроциркуляции, а их утрата сопровождается эндотелиальной гиперплазией, микрокровоизлияниями и нарушением целостности ГЭБ [4, 15, 22].
Астроциты своими концевыми ножками охватывают значительную часть сосудистой поверхности, формируя периваскулярную глиальную оболочку [1, 2, 4]. Не образуя самостоятельного физического барьера, они поддерживают водно-ионный гомеостаз через аквапорин-4, обеспечивают метаболическую поддержку нейронов, участвуют в обмене нейротрансмиттеров и поддерживают экспрессию белков плотных контактов за счет секреции трофических факторов [1, 4, 7-10]. Их дисфункция нарушает осмотический и ионный баланс и способствует развитию отека [4, 7, 16, 20, 23, 24].
Микроглия, не входя в структуру ГЭБ, играет важную роль в его воспалительной регуляции [1, 2, 4]. В норме она выполняет фагоцитарную функцию, участвует в синаптическом прунинге и секретирует нейротрофические факторы, включая NGF и BDNF [4, 7, 16, 20, 23, 24]. При активации под действием провоспалительных стимулов микроглия приобретает провоспалительный фенотип, сопровождающийся экспрессией iNOS и MMP-9, усилением продукции цитокинов, оксидативным стрессом, повреждением эндотелия и деградацией белков плотных контактов и базальной мембраны [6, 8-10, 22, 23, 25, 26]. Капилляр-ассоциированная микроглия также способна непосредственно модулировать сосудистую проницаемость [24].

2.      Транспортные механизмы и селективная проницаемость ГЭБ

Гематоэнцефалический барьер представляет собой активную транспортно-метаболическую систему, в которой селективный обмен между кровью и мозгом обеспечивается специализированными переносчиками нутриентов и эффлюксными механизмами защиты от ксенобиотиков [4, 5, 12, 13]. Ведущее место среди этих процессов занимает транспорт глюкозы как основного энергетического субстрата нервной ткани [1, 4, 9, 27]. Ее перенос через ГЭБ осуществляется преимущественно белками семейства GLUT (Glucose Transporters), функционирующими по механизму облегченной диффузии. Основную роль играет GLUT1, локализованный на люминальной и аблюминальной мембранах эндотелия церебральных капилляров и обеспечивающий эффективную доставку глюкозы в ЦНС [9]. Помимо GLUT1, в ГЭБ в меньшей степени экспрессируются и другие изоформы переносчиков глюкозы, а также натрий-зависимые транспортеры SGLT, обеспечивающие ее активный перенос [9, 27]. Важную роль играют и системы транспорта аминокислот, прежде всего система L (LAT1, LAT2), обеспечивающая поступление в мозг крупных нейтральных аминокислот, необходимых для белкового синтеза, нейромедиаторного и энергетического обмена, а также участвующая в переносе ряда лекарственных препаратов [8-10, 28]. Нарушение взаимодействия системы L с другими транспортными механизмами может способствовать развитию нейрометаболических расстройств, включая синдром Каннера [29].
Ионные и ион-зависимые транспортные системы ГЭБ поддерживают электрохимические градиенты, водно-солевой баланс и возбудимость нервной ткани; к ним относятся транспортеры органических анионов и катионов, участвующие как в переносе физиологически значимых соединений, так и в выведении метаболитов, ксенобиотиков и некоторых лекарственных веществ [12, 14]. Однако транспортные функции ГЭБ не исчерпываются переносом глюкозы, аминокислот и ионов. Существенную роль играют также переносчики монокарбоксилатов, нуклеозидов и пептидов, обеспечивающие метаболическую и регуляторную адаптацию нервной ткани.
Монокарбоксилатные транспортеры (MCT) обеспечивают перенос лактата, пирувата и кетоновых тел, играя важную роль в метаболической адаптации мозга и использовании альтернативных энергетических субстратов [27]. Существенное значение имеют и нуклеозидные транспортеры, обеспечивающие поступление соединений, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот и поддержания пуринового и пиримидинового обмена в ЦНС; они представлены равновесными переносчиками ENT и натрий-зависимыми транспортерами CNT [30, 31]. CNT локализуются преимущественно на аблюминальной мембране эндотелиоцитов и обеспечивают направленный перенос нуклеозидов из эндотелия в паренхиму, что имеет значение для репарации ДНК и синтеза РНК в нейронах [31].
Пептидные транспортные системы обеспечивают перенос через ГЭБ низкомолекулярных пептидов, участвующих в сигнальных, нейромодуляторных и иммунорегуляторных процессах [8, 10, 11, 32]. К ним относятся транспортеры PepT1 и PepT2, переносящие ди- и трипептиды через мембраны эндотелиоцитов [3, 11, 32]. Группа систем PTS1-5 обеспечивает перенос различных пептидов и пептидоподобных соединений; в частности, PTS1 участвует в доставке антимикробных пептидов, а PTS2 – в транспорте гормональных пептидов [11]. Пептидные транспортеры, включая предполагаемо участвующий в этих процессах HPT, рассматриваются как потенциальный путь адресной доставки терапевтических агентов в ЦНС [11, 15, 16]. В целом транспортная функция ГЭБ носит многоуровневый характер, обеспечивая не только поступление нутриентов и регуляторных молекул, но и их активное выведение из ткани мозга [26, 27].
Особую группу транспортных систем ГЭБ составляют АТФ-зависимые эффлюксные транспортеры семейства ABC, обеспечивающие химическую защиту мозга за счет ограничения накопления эндогенных метаболитов и ксенобиотиков [12-14]. Наиболее изучен P-гликопротеин (P-gp, ABCB1), локализованный на люминальной мембране эндотелия и активно выводящий липофильные соединения, включая многие лекарственные препараты, обратно в кровоток с использованием энергии АТФ [1, 11, 21, 23, 33, 34]. Повышенная экспрессия P-gp рассматривается как один из механизмов лекарственной резистентности при эпилепсии и опухолях мозга [12, 21, 33, 34].
Сходную функцию выполняет BCRP (ABCG2), также обеспечивающий эффлюкс широкого спектра ксенобиотиков [13, 14, 33]. Белки семейства MRP (ABCC1, ABCC4 и др.) участвуют в выведении липофильных соединений и их конъюгатов, а транспортеры ABCA1 и ABCG1 – в переносе холестерина и липидном обмене нейроваскулярной единицы [11, 12, 23, 26, 33, 34]. Таким образом, ABC-транспортеры выполняют двойственную функцию: поддерживают химический гомеостаз мозга, но одновременно могут ограничивать эффективность фармакотерапии и влиять на индивидуальную чувствительность к лекарственной токсичности [12, 21, 33, 34].

3.      Основные механизмы повреждения гематоэнцефалического барьера

Несмотря на разнообразие этиологических факторов, повреждающих ЦНС, дисфункция гематоэнцефалического барьера реализуется через ограниченный набор повторяющихся молекулярных и клеточных механизмов. К ключевым универсальным звеньям относятся воспалительная перестройка, оксидативный стресс, протеолиз, дезорганизация межклеточных контактов и базальной мембраны, нарушение транспортных систем, а также лекарственно-опосредованная модификация барьерных свойств [4, 15-17].
Одним из наиболее универсальных механизмов повреждения ГЭБ является воспаление. Провоспалительные цитокины, прежде всего IL-1β, TNF-α и IL-6, продуцируемые активированной микроглией, астроцитами и эндотелием, индуцируют экспрессию молекул клеточной адгезии, усиливают миграцию лейкоцитов, активируют сигнальные пути NF-κB и MAPK, снижают экспрессию белков плотных контактов и стимулируют продукцию матриксных металлопротеиназ [1, 6, 15-17]. Одновременно активация эндотелия сопровождается усилением трансцитоза, изменением полярности мембран и повышением сосудистой проницаемости [19]. В результате воспаление затрагивает как парацеллюлярный, так и трансцеллюлярный транспорт.
Не менее важным универсальным механизмом является оксидативный стресс, развивающийся при ишемии/реперфузии, воспалении и токсических воздействиях [15-17]. Избыточная генерация активных форм кислорода и азота повреждает липиды мембран, белки плотных и адгезивных контактов, цитоскелет и модулирует внутриклеточные сигнальные пути, включая NF-κB, HIF-1α, MAPK и PKC. Одним из его ключевых последствий становится активация ММП-2, ММП-3 и ММП-9, расщепляющих белки межклеточных соединений и компоненты базальной мембраны, включая коллаген IV типа, ламинин и фибронектин [1, 2, 6, 16]. Это приводит к нарушению структурной целостности нейроваскулярной единицы.
Структурным итогом воспалительных и протеолитических процессов становится дезорганизация элементов, обеспечивающих герметичность и механическую устойчивость ГЭБ. Утрата белков плотных контактов и их адапторных молекул вызывает размыкание межклеточных щелей и повышение парацеллюлярной проницаемости [1, 2, 4, 16, 20, 21, 33]. Повреждение адгезивных контактов, представленных VE-кадгерином и β-катенином, дополнительно снижает стабильность эндотелиального пласта [6-8]. Одновременно деградация базальной мембраны под действием ММП и других протеиназ нарушает адгезию эндотелиальных клеток, перицитов и астроцитарных окончаний к внеклеточному матриксу, что способствует повышению сосудистой проницаемости, формированию микроаневризм, микрокровоизлияний и отека мозга [15, 16, 30, 31]. Тем самым, сочетанное повреждение межклеточных контактов и базальной мембраны лежит в основе перехода от функциональных нарушений к глубокой структурной дезорганизации ГЭБ.
Дисфункция ГЭБ не сводится только к утрате барьерной герметичности [13, 14, 33]. Существенный вклад в патологический процесс вносит нарушение работы специализированных транспортных систем, обеспечивающих селективный обмен между кровью и мозгом [4, 6, 15, 16]. При ишемии, гипоксии и воспалении часто снижается экспрессия GLUT1, что усугубляет энергодефицит нервной ткани [9, 15-17]. Провоспалительные цитокины способны изменять экспрессию LAT1, влияя на доступность нейроактивных аминокислот [8-10], тогда как активность MCT также может перестраиваться в ответ на метаболические сдвиги [9, 33, 35]. Наиболее выраженные изменения затрагивают ABC-транспортеры: при воспалении снижается активность P-gp, BCRP и некоторых MRP, что ослабляет эффлюксную защиту и способствует накоплению ксенобиотиков и эндогенных токсинов в ткани мозга [4, 16, 20, 21, 33, 35]. Вместе с тем, при отдельных формах патологии, например при лекарственно-резистентной эпилепсии, возможна индукция P-gp, ограничивающая проникновение противосудорожных препаратов [21, 33, 35]. Следовательно, нарушение транспортных систем самостоятельно влияет на метаболический гомеостаз и фармакокинетику лекарственных средств.
Особого внимания заслуживает лекарственно-опосредованная дисфункция ГЭБ, в частности при антибактериальной терапии [12-14, 26]. Хотя антибиотики не являются прямыми деструкторами барьера в физиологических условиях, на фоне уже существующего поражения ЦНС они могут усиливать барьерные нарушения через митохондриальную дисфункцию, оксидативный стресс, цитокиновую активацию и взаимодействие с транспортными системами [12-14, 26]. Наиболее часто с нейротоксическими эффектами ассоциируются β-лактамы, возможные механизмы действия которых включают ингибирование GABA-рецепторов, усиление высвобождения глутамата и потенцирование оксидативного стресса [13, 36, 37]. Фторхинолоны также обладают выраженным нейротоксическим потенциалом, связанным с активацией микроглии, оксидативным стрессом и модуляцией ГАМК-ергической передачи [15, 16, 38]. Полимиксины характеризуются двусторонней связью между состоянием ГЭБ и нейротоксичностью: повреждение барьера облегчает их проникновение в мозг, тогда как сами препараты способны усиливать оксидативный стресс и митохондриальную дисфункцию в эндотелии [16, 26, 39]. Влияние аминогликозидов на ГЭБ изучено менее полно, однако при определенных условиях они также могут модифицировать барьерные свойства в рамках общего клеточного токсического действия [1, 4, 15, 16, 40].
Таким образом, дисфункция ГЭБ при различных заболеваниях ЦНС развивается через ограниченный набор универсальных механизмов: воспалительную активацию, оксидативный стресс, протеолитическую деградацию межклеточных контактов и базальной мембраны, а также нарушение транспортных систем [4, 9, 11]. Эти процессы тесно взаимосвязаны и взаимно потенцируют друг друга, формируя порочный круг повреждения нейроваскулярной единицы. Дополнительным фактором, способным модифицировать барьерные свойства и повышать риск нейротоксичности, выступают антибактериальные препараты, что необходимо учитывать в клинической практике [14, 36, 37, 39].

4.      Дисфункция гематоэнцефалического барьера при заболеваниях ЦНС

Патогенетические механизмы повреждения гематоэнцефалического барьера реализуются при широком спектре заболеваний ЦНС. Независимо от этиологии – ишемической, нейродегенеративной, аутоиммунной, инфекционной или неопластической – дисфункция ГЭБ является не только следствием основного патологического процесса, но и самостоятельным патогенетическим компонентом, определяющим выраженность тканевого повреждения, вероятность осложнений и фармакотерапевтический ответ.
4.1.   Ишемический инсульт. При ишемическом инсульте нарушение целостности ГЭБ развивается на ранних этапах ишемического каскада и существенно влияет на дальнейшую эволюцию поражения [17]. Ключевыми механизмами барьерной дисфункции являются оксидативный стресс, цитокин-опосредованная воспалительная активация и протеолитическая деградация структур нейроваскулярной единицы [4, 16, 17, 20, 21, 23]. Реперфузия сопровождается избыточной генерацией активных форм кислорода, вызывающих перекисное окисление липидов и повреждение белков плотных контактов [23]. Параллельно активированная микроглия и инфильтрирующие лейкоциты секретируют TNF-α и IL-1β, что приводит к снижению экспрессии клаудина-5, окклюдина и ZO-1 и к индукции матриксных металлопротеиназ ММП-2, ММП-3 и ММП-9 [15, 16]. Активация ММП обуславливает деградацию белков межэндотелиальных контактов и компонентов базальной мембраны, включая коллаген IV типа, ламинин и фибронектин [1, 2, 4, 41]. Следствием являются утрата целостности эндотелиального монослоя, повышение парацеллюлярной проницаемости и формирование вазогенного отека мозга, сопровождающегося нарастанием компрессии тканей и усугублением неврологического дефицита [32]. Кроме этого, нарушение барьерной функции способствует трансэндотелиальному поступлению провоспалительных медиаторов и иммунокомпетентных клеток в паренхиму мозга, что расширяет зону вторичного повреждения [17, 23, 32].
4.2.   Нейродегенеративные заболевания. При нейродегенеративных заболеваниях дисфункция ГЭБ рассматривается как составной компонент патогенеза, ассоциированный с хроническим нейровоспалением, микрососудистой дисрегуляцией и нарушением элиминации патологических белков [15, 16, 33, 42]. Наиболее детально указанные механизмы изучены при болезни Альцгеймера, где ведущими звеньями являются перицитарная недостаточность, хроническая активация микроглии, нарушение клиренса β-амилоида и дисрегуляция транспортных систем [13, 33, 40, 43]. Продукция провоспалительных цитокинов сопровождается снижением экспрессии белков плотных контактов и фенотипической перестройкой эндотелия [4, 6, 7, 11, 33]. Одновременно дегенерация перицитов нарушает регуляцию капиллярного тонуса и ослабляет барьерные свойства сосудистой стенки [2, 33]. Существенное патогенетическое значение имеет снижение экспрессии LRP1 и функциональная недостаточность P-gp, что приводит к нарушению выведения β-амилоида и его накоплению в паренхиме мозга и сосудистой стенке [4, 13, 33]. Дополнительным фактором выступает снижение экспрессии GLUT1, усугубляющее энергетический дефицит нейронов [9]. При болезни Паркинсона значимыми являются нейровоспаление, эндотелиальная дисфункция и нарушения дофаминергического обмена, тогда как при боковом амиотрофическом склерозе описаны дегенеративные изменения эндотелия спинальных микрососудов, утрата плотных контактов и микротромбозы [6, 40, 41]. В целом барьерная дисфункция усиливает метаболические и нейротоксические нарушения, поддерживая прогрессирование нейродегенеративного процесса [33, 40-43].
4.3.   Рассеянный склероз и нейровоспалительные процессы. При рассеянном склерозе нарушение ГЭБ относится к числу ранних и патогенетически значимых событий, поскольку именно повышение его проницаемости обеспечивает миграцию аутореактивных Т-лимфоцитов, В-клеток и макрофагов в ткань мозга с последующей инициацией и поддержанием воспалительной демиелинизации [16, 20, 21, 40, 41]. Провоспалительные цитокины, включая IFN-γ, TNF-α и IL-17, индуцируют реорганизацию цитоскелета эндотелиоцитов и изменяют экспрессию белков плотных контактов [13, 33, 40, 41, 43]. Одновременно повышается экспрессия молекул клеточной адгезии VCAM-1, ICAM-1 и селектинов, что усиливает адгезию и трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов [15, 16, 40]. Существенный вклад вносит протеолитическая активность ММП-2, ММП-3 и ММП-9, продуцируемых активированными иммунными клетками и разрушающих как межклеточные контакты, так и базальную мембрану [15, 16, 33, 40]. Эндотелиальная дисфункция в сочетании с микрососудистой патологией и нарушением перфузии способствует формированию хронической тканевой гипоксии, поддерживающей нейродегенеративный компонент заболевания [40, 41]. Накопление контрастного вещества по данным нейровизуализации служит маркером локальной дисфункции ГЭБ и подтверждает ее центральное значение в патогенезе РС.
4.4.   Инфекционные и опухолевые поражения ЦНС. При инфекционных поражениях ЦНС повреждение ГЭБ реализуется как прямыми, так и опосредованными механизмами. Прямое повреждение связано с взаимодействием патогенов с эндотелием, включая бактериальное заражение, вирусную репликацию и токсин-опосредованное повреждение клеток сосудистой стенки. Опосредованное повреждение обусловлено выраженной воспалительной реакцией, при которой активированная микроглия и инфильтрирующие лейкоциты секретируют цитокины, активные формы кислорода и протеиназы, вызывающие деградацию белков межклеточных контактов и базальной мембраны [16, 20, 21, 33, 40, 42]. Так, например, при бактериальном менингите процесс сопровождается быстрым повышением проницаемости ГЭБ, развитием вазогенного отека, лейкоцитарной экссудацией, повреждением нейронов и тяжелыми неврологическими осложнениями, одновременно способствуя проникновению возбудителя в паренхиму мозга.
При неопластических поражениях ЦНС дисфункция ГЭБ характеризуется выраженной пространственной неоднородностью. В центральных отделах опухоли ангиогенез сопровождается формированием патологических сосудов с неполноценными плотными контактами, фенестрацией эндотелия и высокой проницаемостью, тогда как в периферических зонах и области инфильтративного роста барьер может сохраняться частично [15, 16, 33, 42]. Такая гетерогенность ограничивает эффективность химиотерапии, поскольку инфильтрирующие опухолевые клетки могут локализоваться за пределами участков явной барьерной деструкции. Дополнительное значение имеет гиперэкспрессия ABC-транспортеров, прежде всего P-gp и BCRP, на эндотелии опухолевых сосудов и в опухолевой ткани, что способствует формированию множественной лекарственной устойчивости [12, 26, 33, 39, 42].
4.5.   Антибактериальная терапия и барьерная дисрегуляция при нейроинфекциях. При нейроинфекциях ГЭБ одновременно является мишенью патогенного воздействия, детерминантой фармакокинетики антибактериальных препаратов и фактором нейротоксического риска [14-16, 39, 40]. Инфекционно-воспалительное повреждение барьера повышает проникновение антибиотиков в ЦНС, что может усиливать терапевтический эффект, но одновременно увеличивает вероятность токсических реакций, особенно при применении β-лактамов, фторхинолонов и полимиксинов, обладающих дозозависимым нейротоксическим потенциалом [29, 30, 36-39, 44]. Риск нейротоксичности возрастает при предшествующем поражении ЦНС, в пожилом возрасте и при почечной недостаточности [12, 26, 30, 40].
Вместе с тем, сама антибактериальная терапия способна усугублять барьерную дисфункцию за счет индукции оксидативного стресса, митохондриальной дисфункции эндотелия, изменения экспрессии транспортных белков и усиления воспалительной сигнализации [4, 5, 14-16]. Таким образом, при нейроинфекциях ГЭБ следует рассматривать как патогенетическое звено, связывающее инфекционное повреждение, фармакокинетику антибактериальных средств и риск нейротоксичности, что требует выбора терапии с учетом состояния барьера, функции почек и неврологического статуса.
Таким образом, при различных заболеваниях ЦНС дисфункция ГЭБ реализуется через общие молекулярно-клеточные механизмы, однако ее клинико-патогенетическое значение определяется нозологической формой, ведущим типом тканевого повреждения и характером нарушений нейроваскулярной единицы. Это обосновывает необходимость разработки стратегий, направленных как на восстановление барьерной целостности, так и на контролируемую модуляцию проницаемости ГЭБ в целях повышения эффективности лекарственной доставки в ткань мозга.

5.      Терапевтические перспективы и адресная доставка препаратов через ГЭБ

Понимание структурно-функциональной организации гематоэнцефалического барьера имеет принципиальное прикладное значение, поскольку именно ГЭБ остается одним из ключевых ограничителей эффективности фармакотерапии заболеваний ЦНС. Многие лекарственные средства не достигают паренхимы мозга в терапевтически значимых концентрациях вследствие барьерной функции эндотелия, системы плотных контактов и активной эффлюксной защиты, обеспечиваемой ABC-транспортерами [33, 35]. Эта проблема особенно важна при злокачественных образованиях головного мозга, нейродегенеративных заболеваниях, хронических нейроинфекциях и эпилепсии, где лекарственная резистентность нередко ассоциирована с гиперэкспрессией P-gp и других эффлюксных переносчиков [4, 33]. В связи с этим, современные фармакологические и нанотехнологические стратегии преодоления барьерных ограничений включают использование эндогенных транспортных путей, временную модуляцию проницаемости ГЭБ, ингибирование эффлюксных систем, создание наноносителей и рациональный молекулярный дизайн препаратов, а также оптимизацию доставки антибактериальных средств [5, 14, 37, 44].
Одним из наиболее физиологически обоснованных направлений является использование эндогенных транспортных механизмов ГЭБ [1, 4, 7, 19, 20]. Наибольший интерес представляет рецептор-опосредованный трансцитоз (RMT), при котором молекула-лиганд связывается с рецептором на люминальной мембране эндотелиоцита, интернализуется в составе везикулы и транспортируется к аблюминальной стороне с последующим высвобождением в паренхиму мозга [3, 4, 19, 36]. В качестве ключевых мишеней рассматриваются рецептор трансферрина (TfR), рецептор инсулина, рецептор липопротеинов низкой плотности (LDLR) и LRP1. Конъюгация терапевтических молекул с антителами к TfR или с природными лигандами указанных рецепторов позволяет повысить церебральную доставку препаратов [11, 26, 39, 40, 44]. Аналогичный принцип реализуется при использовании транспортеров крупных нейтральных аминокислот, прежде всего LAT1. Соединения, структурно имитирующие эндогенные аминокислоты, могут использовать LAT1 для проникновения через ГЭБ, что особенно перспективно для противоопухолевой и противоэпилептической терапии [3, 4, 16, 30, 39, 40, 44]. Использование эндогенных транспортных путей позволяет повысить проникновение лекарственных средств в ЦНС без грубого нарушения барьерной целостности, однако интенсивность такой доставки не всегда достаточна, что определяет интерес к стратегиям обратимой модуляции проницаемости барьера.
Временная модуляция проницаемости ГЭБ направлена на транзиторное повышение его проходимости с последующим восстановлением барьерных свойств. Наиболее изученным методом остается осмотическое раскрытие барьера при внутриартериальном введении гиперосмолярных растворов, вызывающем осмотическое сморщивание эндотелиоцитов и временное размыкание плотных контактов [6-8, 33]. Этот подход применялся для усиления доставки химиотерапевтических препаратов при опухолях головного мозга. К альтернативным стратегиям относятся фокусный ультразвук с микропузырьками, механически воздействующий на сосудистую стенку и индуцирующий обратимое нарушение плотных контактов, а также применение вазоактивных пептидов, в частности брадикинина, способных временно повышать сосудистую проницаемость [36, 37, 39, 40, 45]. Описываемые методы требуют строгого контроля, т.к. повышение проницаемости ГЭБ сопряжено не только с усилением поступления лекарственных веществ, но и с риском транслокации в мозг токсичных соединений, белков плазмы и провоспалительных медиаторов.
Другим направлением является ингибирование эффлюксных систем, ограничивающих накопление ксенобиотиков в паренхиме мозга. Наибольшее внимание уделяется P-gp, гиперактивность которого существенно снижает эффективность терапии ряда заболеваний ЦНС [33, 37, 40]. Ингибиторы первого поколения, включая верапамил и циклоспорин А, продемонстрировали способность повышать церебральную доступность лекарственных веществ в экспериментальных моделях, однако их клиническое применение оказалось ограниченным вследствие системной токсичности, недостаточной селективности и риска нарушения физиологической детоксикационной функции барьера [4, 24, 28, 33, 38]. В связи с этим, разрабатываются более селективные ингибиторы третьего поколения, а также подходы, направленные на подавление экспрессии эффлюксных транспортеров на транскрипционном уровне, в том числе с использованием малых интерферирующих РНК [30, 31, 37]. Однако подавление активности ABC-транспортеров может приводить не только к усилению доставки терапевтических агентов, но и к накоплению токсичных эндогенных и экзогенных соединений, что делает необходимым поиск селективных и тканеспецифичных подходов к модуляции эффлюкса.
Наиболее технологически перспективным направлением современной нейрофармакологии являются наноплатформы и конструирование лекарственных молекул с заданными фармакокинетическими свойствами. Липосомы, полимерные наночастицы, дендримеры, твердые липидные наночастицы и неорганические наноносители могут быть модифицированы таким образом, чтобы использовать эндогенные транспортные системы, избегать распознавания эффлюксными переносчиками и избирательно накапливаться в тканях-мишенях [2, 23, 24, 33]. Поверхностная функционализация таких систем антителами к TfR, клеточно-проникающими пептидами (CPP) или аполипопротеинами усиливает их трансцитоз через эндотелий [11, 19, 24, 33].
Тесно связанным направлением является молекулярный дизайн лекарственных соединений с улучшенной проникающей способностью. Он включает оптимизацию липофильности, уменьшение молекулярной массы, снижение сродства к эффлюксным транспортерам и введение структурных фрагментов, способных использовать эндогенные переносчики. Существенное значение имеют создание пролекарств, активирующихся после прохождения через эндотелий в паренхиме мозга, а также разработка химерных молекул, сочетающих терапевтический и векторный компоненты [36, 37, 39, 40, 45, 46]. Совокупность указанных подходов формирует наиболее перспективную платформу для направленной доставки препаратов через ГЭБ, однако их практическая эффективность особенно наглядно проявляется на примере антибактериальных средств, для которых баланс между терапевтической экспозицией и нейротоксичностью имеет критическое значение.
Антибактериальные препараты представляют собой показательный пример взаимодействия фармакокинетических, токсикологических и барьерных факторов. Интактный ГЭБ существенно ограничивает достижение терапевтических концентраций многих антибиотиков в паренхиме мозга. Большинство β-лактамов, аминогликозидов, гликопептидов и полимиксинов плохо проникают через неповрежденный ГЭБ, что при лечении нейроинфекций требует высоких системных доз и увеличивает риск системной токсичности [13, 36]. Более липофильные антибиотики, включая фторхинолоны, макролиды и отдельные цефалоспорины, обладают лучшей способностью к проникновению, однако и они могут быть субстратами эффлюксных систем, что ограничивает их накопление в мозге [29, 30, 36-39]. С другой стороны, инфекционно-воспалительный процесс сам по себе повышает проницаемость ГЭБ, облегчая проникновение антибиотиков в ЦНС [4, 14-16, 44]. Это может способствовать достижению бактерицидных концентраций в очаге инфекции, но одновременно создает риск чрезмерной церебральной экспозиции препаратов с выраженным нейротоксическим потенциалом [14-16, 33, 39, 44]. В высоких концентрациях β-лактамы способны индуцировать судороги и энцефалопатию, фторхинолоны – психотические реакции и возбуждение, а полимиксины – нейротоксический синдром с парестезиями, атаксией и спутанностью сознания [29, 30, 36-39].
Следовательно, проблема доставки антибактериальных препаратов через ГЭБ имеет двойственный характер: недостаточное проникновение ограничивает эффективность лечения нейроинфекций, тогда как чрезмерное накопление в условиях воспалительно измененного барьера повышает риск токсического поражения ЦНС. Поэтому оптимизация антибактериальной терапии должна учитывать не только антимикробный спектр и чувствительность возбудителя, но и степень нарушения барьерной функции, роль эффлюксных транспортеров, липофильность препарата, его способность к церебральному накоплению и профиль нейротоксичности. В более широком смысле преодоление барьерных ограничений при заболеваниях ЦНС основано на комбинированном использовании эндогенных транспортных путей, обратимой модуляции проницаемости ГЭБ, ингибировании эффлюксных систем, применении наноносителей и рациональном молекулярном дизайне лекарственных средств [24, 36, 37, 39, 46, 47]. Именно сочетание этих подходов представляется наиболее перспективным с точки зрения повышения доставки препаратов в мозг при минимальном нарушении защитной функции барьера. При этом применение соединений, способных накапливаться в ткани ЦНС, требует обязательного контроля церебральной экспозиции и оценки риска нейротоксических эффектов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1.      Дисфункция ГЭБ при различных заболеваниях ЦНС реализуется через универсальный набор молекулярно-клеточных механизмов – воспалительную активацию, оксидативный стресс, протеолитическую деградацию межклеточных контактов и базальной мембраны, а также перестройку транспортных систем, которые, взаимно потенцируя друг друга, не только сопровождают, но и определяют прогрессирование ишемических, нейродегенеративных, аутоиммунных, инфекционных и опухолевых поражений ЦНС за счет повышения проницаемости для медиаторов воспаления, иммунных клеток, ксенобиотиков и эндогенных нейротоксичных соединений.
2.      Эффлюксные системы ГЭБ, прежде всего ABC-транспортеры, поддерживают химический гомеостаз мозга, но одновременно ограничивают фармакологическую доступность препаратов, поэтому состояние ГЭБ определяет чувствительность ЦНС к химическим и лекарственным воздействиям, выраженность нейротоксических эффектов и разрабатываемой селективной адресной доставки, что особенно значимо при нейроинфекциях и антибактериальной терапии.
3.      Гематоэнцефалический барьер представляет собой не только морфологический барьер, но и активную транспортно-метаболическую систему, обеспечивающую избирательное поступление в мозг энергетических, пластических и регуляторных субстратов; вследствие этого нарушение ГЭБ следует рассматривать не только как повышение сосудистой проницаемости, но и как дезорганизацию механизмов метаболической защиты мозга, способную изменять поступление ксенобиотиков, модифицировать нейротоксические эффекты и перестраивать чувствительность ЦНС к химическим и лекарственным воздействиям.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1.      Zhao Y, Gan L, Ren L, Lin Y, Ma C, Lin X. Factors influencing the blood-brain barrier permeability. Brain Res. 2022; 1788: 147937. doi: 10.1016/j.brainres.2022.147937
2.      Alahmari A. Blood-Brain Barrier Overview: Structural and Functional Correlation. Neural Plast. 2021; 2021: 6564585. doi: 10.1155/2021/6564585
3.      Mirzaahmadi B, Salahpour-Anarjan F, Mousakhani A, Haddadi P, Nezamdoust FV, Rahbarghazi R, Karimipour M. Brain neurovascular unit in response to intra- and extra-central nervous system cancers: implications, mechanisms, and challenges. Cancer Cell Int. 2025; 26(1): 40. doi: 10.1186/s12935-025-04134-w
4.      Dithmer S, Blasig IE, Fraser PA, Qin Z, Haseloff RF. The Basic Requirement of Tight Junction Proteins in Blood-Brain Barrier Function and Their Role in Pathologies. Int J Mol Sci. 2024; 25(11): 5601. doi: 10.3390/ijms25115601
5.      Rust R, Yin H, Achón Buil B, Sagare AP, Kisler K. The blood-brain barrier: a help and a hindrance. Brain. 2025; 148(7): 2262-2282. doi: 10.1093/brain/awaf068
6.      Liu G, Wang Q, Tian L, Wang M, Duo D, Duan Y, et al. Blood-Brain Barrier Permeability is Affected by Changes in Tight Junction Protein Expression at High-Altitude Hypoxic Conditions-this may have Implications for Brain Drug Transport. AAPS J. 2024; 26(5): 90. doi: 10.1208/s12248-024-00957-z
7.      Naser AN, Lu Q, Chen YH. Trans-Compartmental Regulation of Tight Junction Barrier Function. Tissue Barriers. 2023; 11(4): 2133880. doi: 10.1080/21688370.2022.2133880
8.      Yan R, Li Y, Müller J, Zhang Y, Singer S, Xia L, et al. Mechanism of substrate transport and inhibition of the human LAT1-4F2hc amino acid transporter. Cell Discov. 2021; 7(1): 16. doi: 10.1038/s41421-021-00247-4
9.      Winter J, Kunze R, Veit N, Kuerpig S, Meisenheimer M, Kraus D, et al. Targeting of Glucose Transport and the NAD Pathway in Neuroendocrine Tumor (NET) Cells Reveals New Treatment Options. Cancers (Basel). 2023; 15(5): 1415. doi: 10.3390/cancers15051415
10.    Bay C, Bajraktari-Sylejmani G, Haefeli WE, Burhenne J, Weiss J, Sauter M. Functional Characterization of the Solute Carrier LAT-1 (SLC7A5/SLC2A3) in Human Brain Capillary Endothelial Cells with Rapid UPLC-MS/MS Quantification of Intracellular Isotopically Labelled L-Leucine. Int J Mol Sci. 2022; 23(7): 3637. doi: 10.3390/ijms23073637
11.    Luo Y, Gao J, Jiang X, Zhu L, Zhou QT, Murray M, et al. Molecular Insights to the Structure-Interaction Relationships of Human Proton-Coupled Oligopeptide Transporters (PepTs). Pharmaceutics. 2023; 15(10): 2517. doi: 10.3390/pharmaceutics15102517
12.    Ogata S, Ito S, Masuda T, Ohtsuki S. Diurnal Changes in Protein Expression at the Blood-Brain Barrier in Mice. Biol Pharm Bull. 2022; 45(6): 751-756. doi: 10.1248/bpb.b22-00016
13.    Salminen A. Activation of aryl hydrocarbon receptor (AhR) in Alzheimer's disease: role of tryptophan metabolites generated by gut host-microbiota. J Mol Med (Berl). 2023; 101(3): 201-222. doi: 10.1007/s00109-023-02289-5
14.    Yassin LK, Nakhal MM, Alderei A, Almehairbi A, Mydeen AB, Akour A, Hamad MIK. Exploring the microbiota-gut-brain axis: impact on brain structure and function. Front Neuroanat. 2025; 19: 1504065. doi: 10.3389/fnana.2025.1504065
15.    Huang X, Hussain B, Chang J. Peripheral inflammation and blood-brain barrier disruption: effects and mechanisms. CNS Neurosci Ther. 2021; 27(1): 36-47. doi: 10.1111/cns.13569
16.    Li X, Chen G. CNS-peripheral immune interactions in hemorrhagic stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2023; 43(2): 185-197. doi: 10.1177/0271678X221145089
17.    Sugiyama S, Sasaki T, Tanaka H, Yan H, Ikegami T, Kanki H, et al. The tight junction protein occludin modulates blood-brain barrier integrity and neurological function after ischemic stroke in mice. Sci Rep. 2023; 13(1): 2892. doi: 10.1038/s41598-023-29894-1
18.    Vigh JP, Kincses A, Ozgür B, Walter FR, Santa-Maria AR, Valkai S, et al. Transendothelial Electrical Resistance Measurement across the Blood-Brain Barrier: A Critical Review of Methods. Micromachines (Basel). 2021; 12(6): 685. doi: 10.3390/mi12060685
19.    Choi ES, Shusta EV. Strategies to identify, engineer, and validate antibodies targeting blood-brain barrier receptor-mediated transcytosis systems for CNS drug delivery. Expert Opin Drug Deliv. 2023; 20(12): 1789-1800. doi: 10.1080/17425247.2023.2286371
20.    Lawrence JH, Patel A, King MW, Nadarajah CJ, Daneman R, Musiek ES. Microglia drive diurnal variation in susceptibility to inflammatory blood-brain barrier breakdown. JCI Insight. 2024; 9(21): e180081. doi: 10.1172/jci.insight.180081
21.    Dingledine R, Varvel NH, Ravizza T, Vezzani A. Neuroinflammation in Epilepsy: Cellular and Molecular Mechanisms. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, Vezzani A, Delgado-Escueta AV, editors. Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies. 5th ed. New York: Oxford University Press; 2024.
22.    Kalra S, Malik R, Singh G, Bhatia S, Al-Harrasi A, Mohan S, et al. Pathogenesis and management of traumatic brain injury (TBI): role of neuroinflammation and anti-inflammatory drugs. Inflammopharmacology. 2022; 30(4): 1153-1166. doi: 10.1007/s10787-022-01017-8
23.    Cullis PR, Felgner PL. The 60-year evolution of lipid nanoparticles for nucleic acid delivery. Nat Rev Drug Discov. 2024; 23(9): 709-722. doi: 10.1038/s41573-024-00977-6
24.    Li C, Sun T, Jiang C. Recent advances in nanomedicines for the treatment of ischemic stroke. Acta Pharm Sin B. 2021; 11(7): 1767-1788. doi: 10.1016/j.apsb.2020.11.019
25.    Grabska-Kobyłecka I, Szpakowski P, Król A, Książek-Winiarek D, Kobyłecki A, Głąbiński A, Nowak D. Polyphenols and Their Impact on the Prevention of Neurodegenerative Diseases and Development. Nutrients. 2023; 15(15): 3454. doi: 10.3390/nu15153454
26.    Miyata S. Glial functions in the blood-brain communication at the circumventricular organs. Front Neurosci. 2022; 16: 991779. doi: 10.3389/fnins.2022.991779
27.    Matthews J, Herat L, Schlaich MP, Matthews V. The Impact of SGLT2 Inhibitors in the Heart and Kidneys Regardless of Diabetes Status. Int J Mol Sci. 2023; 24(18): 14243. doi: 10.3390/ijms241814243
28.    Quintrell E, Russell DJ, Rahmannia S, Wyrwoll CS, Larcombe A, Kelty E. The Safety of Alcohol Pharmacotherapies in Pregnancy: A Scoping Review of Human and Animal Research. CNS Drugs. 2025; 39(1): 23-37. doi: 10.1007/s40263-024-01126-8
29.    Hong D, Iakoucheva LM. Therapeutic strategies for autism: targeting three levels of the central dogma of molecular biology. Transl Psychiatry. 2023; 13(1): 58. doi: 10.1038/s41398-023-02356-y
30.    Mohd Nurazzi N, Asyraf MRM, Khalina A, Abdullah N, Sabaruddin FA, Kamarudin SH, et al. Fabrication, Functionalization, and Application of Carbon Nanotube-Reinforced Polymer Composite: An Overview. Polymers (Basel). 2021; 13(7): 1047. doi: 10.3390/polym13071047
31.    Xia W, Liu Y, Lu J, Cheung HH, Meng Q, Huang B. RNA methylation in neurodevelopment and related diseases. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2024; 56(12): 1723-1732. doi: 10.3724/abbs.2024159
32.    Ding Y, Zhong Y, Baldeshwiler A, Abner EL, Bauer B, Hartz AMS. Protecting P-glycoprotein at the blood-brain barrier from degradation in an Alzheimer's disease mouse model. Fluids Barriers CNS. 2021; 18(1): 10. doi: 10.1186/s12987-021-00245-4
33.    Alkhalifa AE, Al-Ghraiybah NF, Odum J, Shunnarah JG, Austin N, Kaddoumi A. Blood-Brain Barrier Breakdown in Alzheimer's Disease: Mechanisms and Targeted Strategies. Int J Mol Sci. 2023; 24(22): 16288. doi: 10.3390/ijms242216288
34.    Czornyj L, Auzmendi J, Lazarowski A. Transporter hypothesis in pharmacoresistant epilepsies. Is it at the central or peripheral level? Epilepsia Open. 2022; 7 Suppl 1(Suppl 1): S34-S46. doi: 10.1002/epi4.12537
35.    Latif S, Kang YS. Blood-Brain Barrier Solute Carrier Transporters and Motor Neuron Disease. Pharmaceutics. 2022; 14(10): 2167. doi: 10.3390/pharmaceutics14102167
36.    Nau R, Seele J, Eiffert H. New Antibiotics for the Treatment of Nosocomial Central Nervous System Infections. Antibiotics (Basel). 2024; 13(1): 58. doi: 10.3390/antibiotics13010058
37.    Perucca E, White HS, Bialer M. New GABA-Targeting Therapies for the Treatment of Seizures and Epilepsy: II. Treatments in Clinical Development. CNS Drugs. 2023; 37(9): 781-795. doi: 10.1007/s40263-023-01025-4
38.    Wierzbiński P, Hubska J, Henzler M, Kucharski B, Bieś R, Krzystanek M. Depressive and Other Adverse CNS Effects of Fluoroquinolones. Pharmaceuticals (Basel). 2023; 16(8): 1105. doi: 10.3390/ph16081105
39.    Li C, Zhou P, Liu Y, Zhang L. Treatment of Ventriculitis and Meningitis After Neurosurgery Caused by Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae (CRE): A Challenging Topic. Infect Drug Resist. 2023; 16: 3807-3818. doi: 10.2147/IDR.S416948
40.    León-Arcia K, Andrade-Guerrero J, Martínez-Orozco H, Villegas-Rojas MM, Pérez-Segura I, Ramírez IL, et al. First unified time-course of Alzheimer's-like pathology in the intracerebroventricular streptozotocin-rat model: A systematic review. Ageing Res Rev. 2026; 113: 102918. doi: 10.1016/j.arr.2025.102918
41.    Schreiner TG, Romanescu C, Popescu BO. The Blood-Brain Barrier-A Key Player in Multiple Sclerosis Disease Mechanisms. Biomolecules. 2022; 12(4): 538. doi: 10.3390/biom12040538
42.    Arsiwala TA, Sprowls SA, Blethen KE, Adkins CE, Saralkar PA, Fladeland RA, et al. Ultrasound-mediated disruption of the blood tumor barrier for improved therapeutic delivery. Neoplasia. 2021; 23(7): 676-691. doi: 10.1016/j.neo.2021.04.005
43.    Chaves JCS, Dando SJ, White AR, Oikari LE. Blood-brain barrier transporters: An overview of function, dysfunction in Alzheimer's disease and strategies for treatment. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2024; 1870(2): 166967. doi: 10.1016/j.bbadis.2023.166967
44.    Schindler KA, Torices S, Schurhoff N, Gallo DI, Toborek M. The intersection of circadian rhythms and the blood-brain barrier with drug efficacy and delivery in neurological disorders. Adv Drug Deliv Rev. 2025; 224: 115645. doi: 10.1016/j.addr.2025.115645
45.    Gasca-Salas C, Fernández-Rodríguez B, Pineda-Pardo JA, Rodríguez-Rojas R, Obeso I, Hernández-Fernández F, et al. Blood-brain barrier opening with focused ultrasound in Parkinson's disease dementia. Nat Commun. 2021; 12(1): 779. doi: 10.1038/s41467-021-21022-9
46.    Ni G, Hu Z, Wang Z, Zhang M, Liu X, Yang G, et al. Cysteine Donor-Based Brain-Targeting Prodrug: Opportunities and Challenges. Oxid Med Cell Longev. 2022; 2022: 4834117. doi: 10.1155/2022/4834117
47.    Song YH, De R, Lee KT. Emerging strategies to fabricate polymeric nanocarriers for enhanced drug delivery across blood-brain barrier: An overview. Adv Colloid Interface Sci. 2023; 320: 103008. doi: 10.1016/j.cis.2023.103008

Корреспонденцию адресовать:

КАЛЮЖИН Александр Сергеевич
105005, г. Москва, ул. Радио, д. 10А, стр. 2, ФГАОУ ВО Государственный университет просвещения
Тел: 8 (495) 780-09-40   E-mail: kalyuzhin.as@fncg.ru

Сведения об авторах:

КАЛЮЖИН Александр Сергеевич
канд. мед. наук, ст. преподаватель кафедры фундаментальных медицинских дисциплин, ФГАОУ ВО Государственный университет просвещения, 105005, г. Москва, ул. Радио, д. 10А, стр. 2, Россия; младший научный сотрудник отдела гигиены воды, ФБУН ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана Роспотребнадзора, 141014, Московская область, г. Мытищи, ул. Семашко, д. 2, Россия
E-mail: kalyuzhin.as@fncg.ru   ORCID: 0000-0002-7234-6890

БЕЛЬЧИУК Михаил Петрович
студент медицинского факультета, ФГАОУ ВО Государственный университет просвещения, 105005, г. Москва, ул. Радио, д. 10А, стр. 2, Россия
E-mail: bel4iuk.misha@icloud.com    ORCID: 0009-0007-2325-4678

ДУШКИНА Мария Андреевна
студент медицинского факультета, ФГАОУ ВО Государственный университет просвещения, 105005, г. Москва, ул. Радио, д. 10А, стр. 2, Россия
E-mail: dushkinamari@yandex.ru   ORCID: 0009-0002-5659-2060

МАШДИЕВА Майягозел Сахиповна
канд. мед. наук, доцент кафедры гигиены № 2, ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, 344022, г. Ростов-на-Дону, пр. Нахичеванский, д. 29, Россия
E-mail: gigiena2@rostgmu.ru    ORCID: 0000-0002-8701-5189

Information about authors:

KALYUZHIN Alexander Sergeevich
candidate of medical sciences, senior lecturer of the department of fundamental medical disciplines, State University of Enlightenment, 105005, Moscow, Radio str., 10A, building 2, Russia; junior researcher, department of water hygiene, Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman, 141014, Mytishchi city, Semashko Str., 2, Russia
E-mail: kalyuzhin.as@fncg.ru   ORCID: 0000-0002-7234-6890

BELCHIUK Mikhail Petrovich
student of the medical faculty, State University of Enlightenment, 105005, Moscow, Radio str., 10A, building 2, Russia
E-mail: bel4iuk.misha@icloud.com   ORCID: 0009-0007-2325-4678

DUSHKINA Maria Andreevna
student of the medical faculty, State University of Education, 105005, Moscow, Radio str., 10A, building 2, Russia
E-mail: dushkinamari@yandex.ru    ORCID: 0009-0002-5659-2060

MASHDIEVA Mayagozel Sakhipovna
candidate of medical sciences, docent of the department of hygiene N 2, Rostov State Medical University, 344022, Rostov-on-Don, Nakhichevansky pr., 29, Russia
E-mail: gigiena2@rostgmu.ru    ORCID: 0000-0002-8701-5189