Figure 1. Karyotype of abortus
Волков А.Н., Рытенкова О.И., Цуркан Е.В.
ГАУЗ Кузбасская областная клиническая больница им. С.В.Беляева, г. Кемерово, Россия
СЛУЧАЙ АНЭМБРИОНИИ ВСЛЕДСТВИЕ УНАСЛЕДОВАННОЙ ХРОМОСОМНОЙ АНОМАЛИИ: К ВОПРОСУ О НЕОБХОДИМОСТИ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАРТНЕРОВ ПРИ БЕСПЛОДИИ В БРАКЕ
Проведен медико-генетический анализ случая анэмбрионии, возникшей вследствие унаследованной хромосомной аномалии. Для этого выполнено цитогенетическое исследование биопсийного материала от неразвивающейся беременности и образцов периферической крови супругов. В кариотипе абортуса обнаружена дополнительная деривативная хромосома der(14;22)(q10;q10), ставшая причиной анэмбрионии. Обследование супругов установило отцовское происхождение данной хромосомной аномалии. Анализ случая подчеркивает необходимость цитогенетического исследования как абортусов, так и брачных партнеров при репродуктивных неудачах. Его результат позволит определить оптимальную тактику решения проблемы супружеского бесплодия.
Ключевые слова: неразвивающаяся беременность; анэмбриония; цитогенетический анализ; транслокация; ВРТ; ЭКО; ПГТ
Volkov A.N., Rytenkova O.I., Tsurkan E.V.
Kuzbass Regional Clinical Hospital, Kemerovo, Russia
A CASE OF ANEMBRYONIC PREGNANCY DUE TO INHERITED CHROMOSOMAL ABNORMALITY: ON THE NEED FOR CYTOGENETIC EXAMINATION OF PARTNERS IN CASE OF INFERTILITY IN MARRIAGE
We performed a medical genetic analysis of a case of anembryonic pregnancy resulting from an inherited chromosomal abnormality. For this purpose, cytogenetic study of biopsy material from non-developing pregnancy and peripheral blood samples of spouses was accomplished. In the karyotype of abortion had been found an additional derivative chromosome der(14;22)(q10;q10), which caused anembryonic pregnancy. Examination of the spouses established the paternal origin of the chromosomal abnormality. Case analysis highlights the need for cytogenetic examination of both abortions and marital partners in reproductive failures. The result of the study will make it possible to determine the optimal tactics for solving the problem of marital infertility.
Key words: non-developing pregnancy; anembryonic pregnancy; cytogenetic analysis; translocation; ART; IVF; PGT
Уменьшение количества репродуктивных
потерь при беременности является важной задачей здравоохранения. Способ решения
данной проблемы в каждом случае зависит от многих обстоятельств. Одним из
важнейших аспектов, которые при этом нужно учитывать, является генетическое
здоровье эмбриона и плода. Несмотря на впечатляющие достижения, современная
медицина все еще не в состоянии корректировать генетические аномалии у
человека, поэтому о наличии грубых хромосомных нарушений зачастую узнают в ходе
исследования абортивного материала от несостоявшейся беременности.
По современным данным, до 70% случаев
самопроизвольного прерывания беременности в сроке до 8 недель связаны с
геномными и хромосомными мутациями, которые оказались несовместимыми с
дальнейшим развитием эмбриона [1-3]. Выявление генетических аномалий в биопсийном
материале принято считать достаточной причиной выкидыша, а поиск дополнительных
этиологических факторов в данном случае оказывается излишним. Предполагается,
что мутации, возникающие в раннем пренатальном периоде онтогенеза, являются
спорадическими и не зависят от состояния здоровья супругов. В таком случае
последующие зачатия и вынашивание могут оказаться вполне продуктивными.
Другое дело – унаследованные генетические
аномалии. Наличие несбалансированных хромосомных аберраций часто является
предиктором неблагополучного развития плода и ребенка [4-6]. Такие аномалии в
сбалансированной форме обычно присутствуют у одного из родителей и могут
существенно снизить репродуктивные возможности носителя [7]. По этой причине
цитогенетическое обследование показано супругам при бесплодии в браке. К
сожалению, часто эти рекомендации принимаются к сведению уже после ряда неудачных
попыток естественного зачатия и безуспешного использования вспомогательных
репродуктивных технологий (ВРТ).
ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ
В цитогенетическую лабораторию
ГАУЗ КОКБ (г. Кемерово) был доставлен
биопсийный материал от замершей беременности, полученный путем
вакуум-аспирации. Беременность наступила вследствие экстракорпорального
оплодотворения (ЭКО). Эмбрион на стадии 5 дней развития был помещен в
матку женщины. Развитие продолжалось в течение 28 дней,
после чего произошло замирание беременности. УЗИ-исследование выявило
анэмбрионию, что послужило основанием для искусственного прерывания
беременности и назначения цитогенетического анализа абортивного материала.
Женщине на момент исследования
38 лет, ее супругу – 34 года.
В анамнезе женщины 2 беременности, обе наступили от
предыдущего партнера. Первая прервана по медицинским показаниям из-за
инфекционного заболевания женщины. Вторая закончилась выкидышем. Во втором
браке естественных беременностей не было. Предпринято 6 попыток
ЭКО, последняя привела к неразвивающейся беременности.
Учитывая медицинский анамнез,
супругам было назначено цитогенетическое обследование. Все дальнейшие
манипуляции, вплоть до приготовления препаратов метафазных хромосом,
осуществлялись согласно действующим нормативам. При исследовании биопсийного
материала готовились «прямые» цитогенетические препараты из ворсин хориона без
предварительного культивирования тканей. Для цитогенетического обследования
супругов использовали препараты культивированных лимфоцитов периферической
крови [8]. Цитогенетический анализ дифференциально GTG-окрашенных
хромосом выполнялся в соответствии с международными требованиями [9].
Цитогенетическое исследование
клеток биоптата от замершей беременности показало наличие в кариотипе
дополнительной хромосомы неизвестного происхождения, предварительно
обозначенной как «mar» (рис. 1). Кариотип женщины
без нарушений – 46,XX (рис. 2). Кариотип мужчины
содержит деривативную хромосому, возникшую вследствие робертсоновской
транслокации между хромосомами 14 и 22 (рис. 3). Таким образом, кариотип
мужчины имеет формулу 45,XY,der(14;22)(q10;q10), а
кариотип абортуса может быть окончательно определен как 47,XY,+der(14;22)(q10;q10)pat.
Очевидно, причиной замирания беременности в данном случае стала хромосомная
аномалия отцовского происхождения.
Рисунок 1. Кариотип абортуса
Figure 1. Karyotype of abortus
Рисунок 2. Кариотип женщины
Figure 2. Female karyotype
Рисунок 3. Кариотип мужчины
Figure 3. Male karyotype
ОБСУЖДЕНИЕ
Хромосомные аномалии являются
наиболее распространенной причиной прекращения развития беременности до 7-8 недели.
Это неоднократно обсуждалось в многочисленных работах зарубежных и
отечественных авторов, включая наше собственное исследование [1-3]. В биологическом материале абортусов
наиболее распространены численные нарушения кариотипа. Они считаются спонтанными
и происходят по неустановленным причинам. Такие аномалии, как считается, не
имеют наследственного характера. Выявление анеуплоидии у эмбриона дает
супружеской паре надежду на благоприятный исход последующих беременностей, т.к.
само по себе не указывает на наличие морфофизиологических нарушений у
партнеров.
Хромосомные перестройки, с
другой стороны, могут быть как унаследованными, так и возникшими de novo. Для установления их
происхождения проводится цитогенетическое обследование супругов. В
рассмотренном нами случае назначение такого обследования кажется сильно
запоздавшим. Как было отмечено выше, в анамнезе женщины зафиксировано
отсутствие естественных беременностей и 6 неудачных попыток ЭКО в данном
браке. Это само по себе указывает на вероятность наличия генетических
препятствий для нормального зачатия и вынашивания.
Согласно имеющимся данным, хромосомные
перестройки зачастую являются достаточной причиной снижения репродуктивной
способности. Многие мужчины с аберрациями хромосом страдают теми или иными
нарушениями сперматогенеза, вплоть до наличия комплекса отклонений [7]. По этой
причине супружеским парам с длительным отсутствием естественной беременности
показано цитогенетическое обследование. Результат такого обследования позволяет
определить правильную тактику применения вспомогательных репродуктивных
технологий в дальнейшем.
В рассматриваемом случае ЭКО с
использованием сперматозоидов мужа проведено успешно, но это не может гарантировать
нормальное развитие эмбриона в дальнейшем. Дело в том, что структурные
перестройки хромосом не только нарушают процесс гаметогенеза, но и с высокой
вероятностью приводят к формированию генетического дисбаланса в зиготе.
Очевидно, в подобных случаях переносу эмбрионов в матку должна предшествовать
процедура преимплантационного генетического тестирования (ПГТ) [4].
В ходе выполнения ПГТ
проводится анализ потенциальной жизнеспособности эмбрионов с точки зрения их
генетического здоровья. Важнейшей задачей процедуры является выбраковка
эмбрионов с хромосомными аномалиями. Генетический дисбаланс с высокой
вероятностью приведет к спонтанному выкидышу или рождению ребенка с тяжелыми
пороками развития [5, 6]. В описываемом нами случае процедура ПГТ не была
проведена и реализовался первый сценарий развития беременности.
Отдельно следует подчеркнуть
важность проведения ПГТ для сохранения здоровья самой женщины. Каждая процедура
получения яйцеклеток для ЭКО сопряжена с интенсивным физическим и медикаментозным
воздействием на организм пациентки, а также значительным психоэмоциональным
стрессом. Очевидно, количество таких манипуляций должно быть сведено к
минимуму. Селекция подходящих эмбрионов на стадии ПГТ позволяет минимизировать
ущерб, нанесенный организму женщины, и повышает шансы на репродуктивный успех.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Подводя итог описанию данного клинического случая, мы хотим обратить внимание профильных специалистов на необходимость и полезность генетических исследований при реализации программ ВРТ. Цитогенетическое обследование бесплодных супружеских пар позволяет не только установить возможные причины репродуктивных неудач, но и определить тактику дальнейшего решения этой проблемы. С другой стороны, это снижает количество манипуляций, проводимых в ходе ВРТ. Все это способствует сохранению здоровья женщины, что должно являться абсолютным приоритетом при выполнении любых инвазивных медицинских процедур.
Информация о финансировании и конфликте интересов
Исследование не имело
спонсорской поддержки.
Авторы декларируют
отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией
настоящей статьи.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:
1. Volkov
AN, Rytenkova OI, Babarykina TA, Lysenko DI. The cytogenetic diagnostic of
chromosome anomalies under non-developing pregnancy. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2017; 62(9): 553-556.
Russian (Волков А.Н., Рытенкова О.И., Бабарыкина Т.А., Лысенко Д.И. Цитогенетическая диагностика хромосомных аномалий при неразвивающейся беременности //Клиническая лабораторная диагностика. 2017. Т. 62, № 9. C.553-556.) doi: 10.18821/0869-2084-2017-62-9-553-556
2. Deng L,
Chen H-F, Su J-Y, Gui B-H, Wei X-D, Tong J-R, et al. Analysis results of 169
cases of chorionic villus samples of missed abortion using high throughput
sequencing. Eur Rev Med Pharmacol Sci.
2022; 26(15): 5496-5502. doi: 10.26355/eurrev_202208_29419
3. Zhang
X, Fan J, Chen Y, Wang J, Song Z, Zhao J, et al. Cytogenetic analysis of the
products of conception after spontaneous abortion in the first trimester. Cytogenet Genome Res. 2021; 161: 120-131.
doi: 10.1159/000514088
4. Gudapati
S, Chaudhari K, Shrivastava D, Yelne S. Advancements and applications of
preimplantation genetic testing in in
vitro fertilization: A comprehensive review. Cureus. 2024; 16(3). doi: 10.7759/cureus.57357
5. Yan J,
Qin Y, Zhao H. Live birth with or without preimplantation genetic testing for
aneuploidy. N Engl J Med. 2021; 385: 2047-2058.
doi: 10.1056/NEJMoa2103613
6. Berntsen
S, Söderström-Anttila V, Wennerholm U, Laivuori H, Loft A, Oldereid NB, et al.
The health of children conceived by ART: «the chicken or the egg?». Hum Reprod Update. 2019; 25(2): 137-158.
doi: 10.1093/humupd/dmz001
7. Andreeva
MV, Kurilo LF, Shtaut MI., Sedova
AO, Sorokina
TM, Chernykh VB. Semen
parameters in male carriers of Robertsonian translocations (13;14). Andrology and Genital Surgery. 2022;
23(4): 81-89. Russian (Андреева М.В., Курило Л.Ф., Штаут М.И.,
Седова А.О., Сорокина Т.М., Черных В.Б. Параметры спермограммы у мужчин – носителей робертсоновских транслокаций
(13;14) //Андрология и генитальная хирургия. 2022. Т. 23, № 4. С. 81-89.) doi: 10.17650/2070-9781-2022-23-4-81-89
8. Baranov
VS, Kuznetzova TV. Tsitogenetika embrional'nogo razvitiya cheloveka. SPb: Izdatel’stvo N-L, 2007. 640 s. Russian (Баранов В.С., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека.
СПб.: Издательство Н-Л, 2007. 640 с.)
9. ISCN
2024 – An International System for Human Cytogenomic Nomenclature (2024). Cytogenet Genome Res. 2024; 164(Suppl. 1): 1-224. doi:10.1159/000538512
Корреспонденцию адресовать:
ВОЛКОВ Алексей Николаевич
650066, г. Кемерово, пр.
Октябрьский, д. 22, ГАУЗ КОКБ им. С.В. Беляева
Тел: 8 (3842) 39-60-23 Е-mail: volkov_alex@rambler.ru
Сведения об авторах:
ВОЛКОВ Алексей Николаевич
канд. биол.
наук, биолог медико-генетической лаборатории, ГАУЗ КОКБ им. С.В. Беляева, 650066, г. Кемерово, пр. Октябрьский,
д. 22, Россия
Е-mail: volkov_alex@rambler.ru ORCID: 0000-0003-1169-715X
РЫТЕНКОВА Оксана Ивановна
зав.
медико-генетической лабораторией, ГАУЗ
КОКБ им. С.В. Беляева, 650066, г. Кемерово, пр. Октябрьский, д. 22,
Россия
Е-mail: oksanarytenkova@mail.ru ORCID: 0000-0003-2171-702X
ЦУРКАН Елена Владимировна
биолог
медико-генетической лаборатории, ГАУЗ
КОКБ им. С.В. Беляева, 650066, г. Кемерово, пр. Октябрьский, д. 22,
Россия
Е-mail: esha@live.ru ORCID: 0000-0002-6268-6242
Information about authors:
VOLKOV Alexey Nikolaevich
candidate of biological
sciences, biologist of the medical genetics laboratory, Kuzbass
Clinical Hospital named after S.V. Belyaev, 650066, Kemerovo, Oktyabrsky Ave.,
22, Russia
E-mail: volkov_alex@rambler.ru ORCID: 0000-0003-1169-715X
RYTENKOVA Oksana Ivanovna
head of the medical genetics laboratory, Kuzbass Clinical Hospital named after S.V. Belyaev, 650066, Kemerovo,
Oktyabrsky Ave., 22, Russia
E-mail: oksanarytenkova@mail.ru ORCID: 0000-0003-2171-702X
TSURKAN
Elena Vladimirovna
biologist of the medical genetics laboratory, Kuzbass Clinical Hospital named after S.V. Belyaev,
650066, Kemerovo, Oktyabrsky Ave., 22, Russia
E-mail: esha@live.ru ORCID:
0000-0002-6268-6242