Бондарев О.И., Левченко К.Ф.

Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей – филиал ФГАОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, ООО «Эксперт»,
г. Новокузнецк, Россия

ЦИТОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ФИБРОАДЕНОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ СЛОЖНОСТИ ВЕРИФИКАЦИИ, ВЛИЯНИЕ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА И ОПТИМИЗАЦИЯ АЛГОРИТМА

Оценить информативность цитологического метода тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) при различных гистологических вариантах фиброаденом и выявить отличительные цитологические признаки, существенно влияющие на диагностический алгоритм в соответствии с Йокогамской системой классификации.
Материалы и методы. Проведено ретроспективное исследование 94 случаев верифицированных фиброаденом молочной железы. Пациенты разделены на две группы согласно гистологическому заключению: интраканаликулярный (n = 36) и переканаликулярный (n = 58) варианты. Всем пациенткам выполнена ТАБ до оперативного лечения. Цитологические препараты ретроспективно верифицированы по системе IAC Yokohama. Случаи с неинформативным материалом (категория С1) были исключены из сравнительного анализа цитоморфологических признаков как технические артефакты забора. Статистический анализ выполнен с использованием критерия χ² (хи-квадрат).
Результаты. Информативный материал (категории С2-С3) получен в 67% случаев. При анализе адекватных препаратов выявлено, что признаки эпителиальной пролиферации достоверно чаще определяются при интраканаликулярном варианте фиброаденом (p = 0,028). Переканаликулярный вариант характеризовался значительно большей плотностью стромы, что коррелировало с технической сложностью забора материала. В подгруппе пациенток репродуктивного возраста отмечена тенденция к увеличению частоты пролиферативных изменений в первую фазу менструального цикла.
Заключение. Цитологическое исследование остается важным компонентом «тройного теста» при диагностике фиброаденом. Несмотря на отсутствие клинического разделения типов фиброаденом в классификации ВОЗ 2019 года, гистологическая структура опухоли влияет на клеточность пунктата. При получении неинформативного материала или категории С3 рекомендовано выполнение трепан-биопсии для верификации диагноза.

Ключевые слова: фиброаденома; молочная железа; тонкоигольная аспирационная биопсия; цитология; Йокогамская система

Bondarev O.I., Levchenko K.F.

Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians,  Expert LLC,
Novokuznetsk, Russia

CYTOLOGICAL DIAGNOSIS OF BREAST FIBROADENOMAS: DIAGNOSTIC VERIFICATION DIFFICULTIES, MENSTRUAL CYCLE EFFECTS, AND ALGORITHM OPTIMIZATION

To evaluate the informative value of the cytological method of fine needle aspiration biopsy (TAB) in various histological variants of fibroadenomas and to identify distinctive cytological features that significantly affect the diagnostic algorithm in accordance with the Yokohama classification system.
Materials and methods. A retrospective study of 94 cases of verified breast fibroadenomas was conducted. The patients were divided into two groups according to the histological conclusion: intracanalicular (n = 36) and perecanalicular (n = 58) variants. All patients underwent a LIE before surgical treatment. Cytological preparations were retrospectively verified using the IAC Yokohama system. Cases with uninformative material (category C1) were excluded from the comparative analysis of cytomorphological features as technical artifacts of the fence. The statistical analysis was performed using the χ2 (chi-squared) criterion.
Results. Informative material (categories C2-C3) was obtained in 67% of cases. When analyzing adequate drugs, it was revealed that signs of epithelial proliferation are significantly more often detected in the intracanalicular variant of fibroadenomas (p = 0.028). The perecanalicular variant was characterized by a significantly higher stroma density, which correlated with the technical complexity of the material intake. In the subgroup of patients of reproductive age, there was a tendency to increase the frequency of proliferative changes in the first phase of the menstrual cycle.
Conclusion. Cytological examination remains an important component of the "triple test" in the diagnosis of fibroadenomas. Despite the absence of a clinical division of fibroadenoma types in the WHO classification of 2019, the histological structure of the tumor affects the cellular punctate. When receiving uninformative material or category C3, it is recommended to perform a trepan biopsy to verify the diagnosis.

Key words: fibroadenoma; mammary gland; fine needle aspiration biopsy; cytology; Yokohama system

Фиброаденома (ФА) является наиболее распространенной доброкачественной опухолью молочной железы, составляя до 20% всех очаговых изменений и встречаясь у 10% женщин в популяции [1, 2]. Традиционно, исходя из гистологического строения, фиброаденомы подразделяли на интраканаликулярные, переканаликулярные и смешанные. Однако в современной гистологической классификации ВОЗ (5-е издание) фиброаденома рассматривается как единая нозологическая форма в разделе фиброэпителиальных опухолей без обязательного подразделения на типы. Тем не менее, в патоморфологической практике многих стран, включая РФ, указание гистологического варианта сохраняется.
В алгоритме диагностики узловых образований молочной железы «тройной тест» (клиническое обследование, визуализация, морфология) был и остается непременным атрибутом исследования и золотым стандартом. Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) с цитологическим исследованием долгое время являлась основным методом морфологической верификации. В последние годы наблюдается тенденция к замене ТАБ на трепан-биопсию, однако цитология сохраняет свою актуальность благодаря малоинвазивности, простоте исследования и скорости выполнения [4]. Внедрение Йокогамской системы классификации (IAC Yokohama System, 2019) позволило стандартизировать цитологические заключения и улучшить взаимопонимание между врачами-цитологами и клиницистами [4].
Вопрос о том, влияет ли гистологическая архитектура фиброаденомы (плотность стромы, соотношение эпителиального и стромального компонентов) на адекватность и информативность цитологического материала, остается достаточно спорным и дискуссионным.
Целью данного исследования стала оценка информативности цитологического метода при различных гистологических вариантах фиброаденом и выделение признаков, требующих расширения диагностического алгоритма.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено ретроспективное когортное исследование, включившее 94 пациентки с морфологически верифицированными фиброаденомами молочной железы, проходивших лечение в период с 2018 по 2023 гг. в центре амбулаторной хирургии (ЦАХ) ГБУЗ ККОД Новокузнецкий филиал. Критерием включения явилось наличие дооперационного цитологического исследования (ТАБ) и послеоперационного гистологического заключения.
Пациентки были разделены на две группы согласно гистологическому типу опухоли: группа 1 – интраканаликулярная фиброаденома (n = 36), средний размер узла 24,77 ± 2,36 мм; группа 2 – переканаликулярная фиброаденома (n = 58), средний размер узла 23,46 ± 1,25 мм.
Забор материала осуществлялся методом ТАБ под ультразвуковым контролем с использованием аспирационной системы PAC Sterylab и иглы 21G. Мазки фиксировались спиртом и окрашивались по методу Романовского-Гимза. Гистологическая верификация проводилась на операционном материале с окраской гематоксилином и эозином с дополнением пикрофуксином.
Цитологические заключения были ретроспективно классифицированы согласно системе IAC Yokohama (категории С1-С5). Для анализа цитоморфологических особенностей (наличие пролиферативной активности тканевых элементов, структурная клеточность) из выборки были исключены случаи с малоинформативным и неинформативным материалом (категория С1), так как они не позволяли оценить цитограмму достоверно и рассматривались как технические ограничения метода забора.
Оценка влияния гормонального фона проводилась в подгруппе пациенток репродуктивного возраста (n = 30), у которых была документально подтверждена фаза менструального цикла на момент забора материала (1-я фаза – n = 25, 2-я фаза – n = 20).
Статистическая обработка данных выполнена с использованием программного пакета STATISTICA. Для сравнения качественных признаков применялся критерий χ² (хи-квадрат). Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При первичном анализе всех 94 случаев категория С1 (неинформативный материал) была выставлена в 33% наблюдений. Данные случаи были исключены из сравнительного анализа цитологических вариантов (типов), так как не позволяли судить о наличии эпителиальных компонентов. Анализ проводился на выборке адекватных препаратов (n = 63).
Распределение цитологических признаков в группах с адекватным материалом представлено в таблице.

Таблица. Распределение цитологических признаков в группах сравнения (n = 63)
Table. Distribution of cytological signs in comparison groups (n = 63)

Примечание: В таблице приведены данные по информативным случаям. Статистически значимое различие (p = 0,028) выявлено при оценке общей частоты получения адекватного материала между группами.
Note: The table shows data on informative cases. A statistically significant difference (p = 0.028) was found when assessing the overall frequency of obtaining adequate material between the groups.

При сопоставлении гистологического типа и частоты получения адекватного материала выявлено статистически значимое различие (p = 0,028). Интраканаликулярные фиброаденомы характеризовались более высокой клеточностью пунктатов. В группе переканаликулярных фиброаденом чаще встречались случаи, требующие повторной верификации из-за низкой клеточности, что коррелирует с более плотной фиброзной стромой данного гистологического варианта.
При анализе влияния фазы менструального цикла на цитологическую картину в подгруппе пациенток репродуктивного возраста выявлена тенденция: пролиферативные изменения эпителия (увеличение количества клеточных комплексов, наличие двуядерных клеток) чаще определялись в первую фазу цикла (55%) по сравнению со второй фазой (30%). Различия достигали уровня статистической значимости (p < 0,05). Неинформативный материал в данной подгруппе распределился равномерно (13% в каждой фазе).
Все случаи с цитологическим заключением категории С3 («атипия неясного генеза») были верифицированы гистологически как доброкачественные фиброаденомы без признаков атипической гиперплазии или малигнизации.

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты нашего исследования подтверждают, что цитологическая диагностика фиброаденом достаточно высокоинформативна при условии адекватного забора материала. Несмотря на то, что классификация ВОЗ 2019 года не выделяет отдельные типы фиброаденом как самостоятельные нозологии с разным прогнозом, гистологическая структура опухоли оказывает непосредственное влияние на технические аспекты ТАБ.
Выявленная закономерность, согласно которой интраканаликулярные фиброаденомы предоставляют более клеточный материал, объясняется их морфогенезом: разрастание стромы сдавливает протоки в щелевидные пространства, что при аспирации способствует легкому отделению поверхностных эпителиальных комплексов. Переканаликулярный вариант, характеризующийся сохранением просвета протоков и более плотной стромой, может имитировать неинформативный материал при недостаточной технике забора. Это согласуется с данными литературы, указывающими на зависимость клеточности пунктата от плотности ткани [5].
Важным аспектом является интерпретация пролиферативных изменений. Выявленная зависимость частоты пролиферации от фазы менструального цикла подчеркивает необходимость и высокую значимость учета гормонального статуса пациентки при формулировке цитологического заключения. Пролиферация эпителия в первую фазу цикла является физиологической реакцией на эстрогенную стимуляцию и не должна трактоваться как признак агрессивного роста опухоли или основанием для трепанбиопсии, немедленного хирургического вмешательства при отсутствии других подозрительных признаков (категория С4 по данным цитологии, рост опухоли по данным визуализации или в динамике, крупный размер).
Высокий процент неинформативного материала в общей выборке (33%) следует рассматривать как относительное ограничение метода ТАБ при работе с плотными фиброзными образованиями. Согласно комментариям к Йокогамской системе, при категории С1 рекомендовано повторное исследование или переход к трепан-биопсии [6, 7]. В нашей практике случаи С1 были исключены из анализа цитоморфологии, однако клинически они требуют особого внимания. Мы полагаем, что при получении неинформативного материала от плотного узла (подтвержденная высокая жесткость по данным эластографии при УЗИ; сопротивление ходу иглы при пункции) целесообразно выполнение трепан-биопсии для получения более информативного материала и исключения атипических процессов.
Категория С3 в нашем исследовании не подтвердилась гистологической атипией, что указывает на высокую специфичность данного метода, однако чувствительность в отношении дифференциации сложных форм фиброаденом требует повышения. В литературе, высокая отрицательная прогностическая значимость ТАБ выявлена в категориях С2, С3 по Йокогамской классификации [8]. Наличие пролиферации в цитограмме может косвенно указывать на «сложный» вариант фиброаденомы (с элементами апокриновой метаплазии, склерозирующего аденоза, кист размером более 3 мм, гиперплазией протокового эпителия с атипией или без нее) [9-12], что, согласно некоторым данным, ассоциировано с небольшим повышением риска рака молочной железы в отдаленном периоде [13].

ВЫВОДЫ

1.      Цитологическое исследование является высокоинформативным методом диагностики фиброаденом при условии получения адекватного материала. Гистологический подтип опухоли влияет на клеточность пунктата: интраканаликулярные варианты диагностируются цитологически успешнее переканаликулярных.
2.      Случаи с неинформативным материалом (категория С1) должны рассматриваться как техническое ограничение ТАБ для плотных образований. При повторной неинформативности или данных эластографии во время УЗИ, указывающих на высокую плотность узла, показана трепан-биопсия. В рамках «тройного теста» при доброкачественной визуализации возможно динамическое наблюдение вместо немедленной инвазивной верификации.
3.      При интерпретации цитологических признаков пролиферации необходимо учитывать фазу менструального цикла. Выявление пролиферации в первую фазу цикла у пациенток репродуктивного возраста без атипии не должно являться абсолютным показанием к расширению диагностического алгоритма и объема лечения.
4.      Все заключения категории С3 и выше по Йокогамской системе требуют гистологической верификации методом трепан-биопсии. В исследовании подтверждено, что категория С3 при фиброаденомах часто отражает доброкачественные пролиферативные процессы, не требующие агрессивного хирургического лечения, но нуждающиеся в уточнении, особенно когда данные не согласуются в рамках тройного теста.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1.      Jayasinghe Y, Simmons PS. Fibroadenomas in adolescence. Curr Opin Obstet Gynecol. 2009; 21(5): 402-406. doi: 10.1097/GCO.0b013e32832fa06b
2.      Cerrato F, Labow BI. Diagnosis and management of fibroadenomas in the adolescent breast. Semin Plast Surg. 2013; 27(1): 23-25. doi: 10.1055/s-0033-1343992
3.      Larsen TK, Faurschou JP, Bak M, Ryttov NF. Fibroadenoma of the breast--modern strategy of treatment. Ugeskr Laeger. 2003; 165(19): 1979-1983
4.      Field AS, Raymond WA, Schmitt F. The International Academy of Cytology Yokohama System for Reporting Breast Fine-Needle Aspiration Biopsy Cytopathology: Recent research findings and the future. Cancer Cytopathol. 2021; 129(11): 847-851. doi: 10.1002/cncy.22450
5.      Kulikov EP, Zagadaev AP. Nepal`piruemy`e opuholi molochny`h zhelez. M.: GE`OTAR-Media, 2015. 152 s. Russian (Куликов Е.П., Загадаев А.П. Непальпируемые опухоли молочных желез. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 152 с.)
6.      Montezuma D, Malheiros D, Schmitt FC. Breast Fine Needle Aspiration Biopsy Cytology Using the Newly Proposed IAC Yokohama System for Reporting Breast Cytopathology: The Experience of a Single Institution. Acta Cytol. 2019: 1-6. doi: 10.1159/000492638
7.      Wong S, Rickard M, Earls P, Arnold L, Bako B, Field AS. The International Academy of Cytology Yokohama System for Reporting Breast Fine Needle Aspiration Biopsy Cytopathology: A Single Institutional Retrospective Study of the Application of the System Categories and the Impact of Rapid Onsite Evaluation. Acta Cytol. 2019; 63(4): 280-291. doi: 10.1159/000500191
8.      Roca JAF, Tardivon A, Thibault F, El Khoury C, Alran S, Fourchotte V, et al. Diagnostic performance of ultrasound-guided fine-needle aspiration of nonpalpable breast lesions in a multidisciplinary setting: The Institut Curie`s Expiriens. Am J Clin Pathol. 2017; 147(6): 571-579. doi: 10.1093/ajcp/aqx009
9.      Carter BA, Page DL, Schuyler P, Parl FF, Simpson JF, Jensen RA, Dupont WD. No elevation in long-term breast carcinoma risk for women with fibroadenomas that contain atypical hyperplasia. Cancer. 2001; 92(1): 30-36. doi: 10.1002/1097-0142(20010701)92:1<30::aid-cncr1288>3.0.co;2-2
10.    Ohashi R, Matsubara M, Watarai Y, Yanagihara K, Yamashita K, Tsuchiya S, et al. Cytological features of complex type fibroadenoma in comparison with non-complex type fibroadenoma. Breast Cancer. 2016; 23(5): 724-731. doi: 10.1007/s12282-015-0632-9
11.    Bhat A, Vijaya C, Gowda VS. Cystic fibroadenoma: report of a rare case with review of literature. Breast Dis. 2015; 35(1): 49-52. doi: 10.3233/BD-140380
12.    Thapa S, Phulware RH, Kumar A, Kishore S. Cytomorphological Features of Complex Fibroadenoma Breast. J Cytol. 2023; 40(4): 220-222. doi: 10.4103/joc.joc_58_23
13.    Kabat GC, Jones JG, Olson N, Negassa A, Duggan C, Ginsberg M, et al. A multi-center prospective cohort study of benign breast disease and risk of subsequent breast cancer. Cancer Causes Control. 2010; 21(6): 821-828. doi: 10.1007/s10552-010-9508-7

Корреспонденцию адресовать:

БОНДАРЕВ Олег Иванович
654005, г. Новокузнецк, пр. Строителей, д. 5, НГИУВ – филиал ФГАОУ ДПО РМАНПО Минздрава России
Тел: 8 (3843) 45-48-73   E-mail: gis.bondarev@yandex.ru

Сведения об авторах:

БОНДАРЕВ Олег Иванович
доктор мед. наук, доцент, зав. кафедрой патологической анатомии и судебной медицины, НГИУВ – филиал ФГАОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, 654005, г. Новокузнецк, пр. Строителей, д. 5, Россия
E-mail: gis.bondarev@yandex.ru  ORCID: 0000-0002-5821-3100

ЛЕВЧЕНКО Кирилл Федорович
врач-онколог, ООО «Эксперт», 654041, г. Новокузнецк, ул. Кутузова, д. 17а, Россия
E-mail: kemnano@rambler.ru   ORCID: 0000-0002-9205-1758

Information about authors:

BONDAREV Oleg Ivanovich
doctor of medical sciences, docent, head of the department of pathological anatomy and forensic medicine, Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians, 654005, Novokuznetsk, Stroiteley Pr., 5, Russia
E-mail: gis.bondarev@yandex.ru   ORCID: 0000-0002-5821-3100

LEVCHENKO Kirill Fedorovich
oncologist, Expert LLC, 654041, Novokuznetsk, Kutuzova Str., 17a, Russia
E-mail: kemnano@rambler.ru   ORCID: 0000-0002-9205-1758