КАЛЬЦИФИКАЦИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ: МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ СЛЕД ЕЕ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ
Основное содержимое статьи
Аннотация
В обзоре рассмотрена кальцификация тимуса как возможный морфологический маркер необратимости ее акцидентальной инволюции в детском возрасте. Проанализированы имеющиеся описания этого феномена с оценкой их доказательной значимости: основу данных составляют единичные наблюдения, малые серии и экспериментальные работы, ни одна из которых не позволяет установить частоту явления и его связь с фазой инволюции. Рассмотрены этиопатофизиологические механизмы кальцификации с обоснованием положения о тельцах Гассаля, как наиболее вероятной «мишени» в тимусе с участием в процессе этиологических триггеров, матриксных везикул, транс-дифференцировки стромальных клеток органа в остеобластоподобный фенотип, вклада активных форм кислорода и постапоптотических факторов. Актуальными остаются вопросы об этиологии этого патоморфоза, о количественной оценке плотности кальцификации морфологического субстрата (телец Гассаля) и зависимость угнетения иммунной функции от распространенности процесса.
Ключевые слова
Информация о статье
Информация о финансировании и конфликте интересов
Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.
Как цитировать
Список литературы
1. Ivanovskaya TE, Zajrat'yanc OV, Leonova LV, Voloshchuk IN. Patologiya timusa u detej. SPb.: Sotis, 1996. 272 s. Russian (Ивановская Т.Е., Зайратьянц О.В., Леонова Л.В., Волощук И.Н. Патология тимуса у детей. СПб.: Сотис, 1996. 270 с.)
2. Kuzmenko LG, Smyslova ZV, Agarval RK. The size of the thymus, fetal infection and congenital malformations. Zdorov'e i obrazovanie v XXI veke. 2015; 17(4): 8-14. Russian (Кузьменко Л.Г., Смыслова З.В., Агарвал Р.К. Величина тимуса, внутриутробная инфицированность и врожденные пороки развития //Здоровье и образование в XXI веке. Электронный научно-образовательный Вестник: 2015. Т. 17, № 4. С. 8-14.)
3. Rovda YuI, Minyaylova NN, Vedernikova AV, Shmulevich SA, Shabaldin AV, Zinchuk SF, Seliverstov IA. Aspects of the thymus in childhood (part II). Mother and Baby in Kuzbass. 2021; 1(84): 4-13. Russian (Ровда Ю.И., Миняйлова Н.Н., Ведерникова А.В., Шмулевич С.А., Шабалдин А.В., Зинчук С.Ф., Селиверстов И.А. Аспекты вилочковой железы (тимуса) детского возраста (часть II) //Мать и дитя в Кузбассе. 2021. № 1(84). С. 4-13.) doi: 10.24411/2686-7338 -2021-10001
4. Ansari AR, Liu H. Acute thymic involution and mechanisms for recovery. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2017; 65(5): 401-420. doi: 10.1007/s00005-017-0462-x
5. Roberts PF. Thymic dysplasia, persistence of measles virus, and unexpected infant death. Arch Dis Child. 1975; 50(5): 401-403. doi: 10.1136/adc.50.5.401
6. Chen C, Zhang C, Deng Y, Du S, Wang H, Li D. Thymic hypoplasia induced by copy number variations contributed to explaining sudden infant death based on forensic autopsies. Forensic Sci Int. 2022; 336: 111323. doi: 10.1016/j.forsciint.2022.111323
7. Kotelkina AA, Merkulova LM, Kostrova OYu, Struchko GYu. The morphology of the accidental involution of the thymus at the experimental cancerogenesis. Morphological Newsletter. 2019; 27(1): 30-35. Russian (Котелкина А.А., Меркулова Л.М., Кострова О.Ю., Стручко Г.Ю. Морфология акцидентальной инволюции тимуса в экспериментальном канцерогенезе //Морфологические ведомости. 2019. Т. 27, № 1. С. 30-35.) doi: 10.20340/mv-mn.19(27).01.30-35
8. Beloveshkin AG, Studenikina TM. Ehtapy razrusheniya telec Gassalya timusa cheloveka. Medicinskij zhurnal. 2011; (1): 25-26. Russian (Беловешкин А.Г., Студеникина Т.М. Этапы разрушения телец Гассаля тимуса человека //Медицинский журнал. 2011. № 1(35). С. 25-26.)
9. Andrievskaya IA, Gorikov IN, Somova LM, Ishutina NA, Dorofienko NN. Morphological structure of the thymus in newborns with congenital cytomegalovirus infection. Bulletin Physiology and Pathology of Respiration. 2018; (69): 64-69. Russian (Андриевская И.А., Гориков И.Н., Сомова Л.М., Ишутина Н.А., Дорофиенко Н.Н. Морфологическое строение вилочковой железы у новорожденных с врожденной цитомегаловирусной инфекцией //Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018. № 69. С. 64-69.) doi: 10.12737/article_5b976495bd8670.12380235
10. Paramzin FN. Morfologicheskaya harakteristika telec Gassalya v sluchayah umen'sheniya massy timusa //Novye zadachi sovremennoj mediciny: mater. III Mezhdunar. nauch. konf. SPb.: Zanevskaya ploshchad', 2014. S. 54-55. Russian (Парамзин Ф.Н. Морфологическая характеристика телец Гассаля в случаях уменьшения массы тимуса //Новые задачи современной медицины: матер. III Междунар. науч. конф. СПб.: Заневская площадь, 2014. С. 54-55.)
11. Ziyaev ShA. Morphologic signs of thymus in abortions children. Re-health journal. 2021; (3): 107-111. Russian (Зияев Ш.А. Морфологические признаки тимуса при сепсисе у недоношенных //Re-health journal. 2021. № 3(11). С. 107-111.)
12. Chen C, Yu Z, Yuan Y, Gao X, Shi Q, Zhou Y. Forensic characteristics of starvation deaths: a case report and literature review. Forensic Sci Med Pathol. 2026; 22(2): 645-651. doi: 10.1007/s12024-025-01087-4
13. Heller G, Haller J, Berdon W, Sane S, Kleinman PK. Punctate thymic calcification in infants with untreated Langerhans' cell histiocytosis: report of four new cases. Pediatr Radiol. 1999; 29(11): 813-815. doi: 10.1007/s002470050702
14. Kirsch T. Determinants of pathological mineralization. Curr Opin Rheumatol. 2006; 18(2): 174-180. doi: 10.1097/01.bor.0000209431.59226.46
15. Forrester SJ, Kikuchi DS, Hernandes MS, Xu Q, Griendling KK. Reactive oxygen species in metabolic and inflammatory signaling. Circ Res. 2018; 122(6): 877-902. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311401
16. Sage AP, Tintut Y, Demer LL. Regulatory mechanisms in vascular calcification. Nat Rev Cardiol. 2010; 7(9): 528-536. doi: 10.1038/nrcardio.2010.115
17. Ferreira LB, Gimba E, Vinagre J, Sobrinho-Simões M, Soares P. Molecular aspects of thyroid calcification. Int J Mol Sci. 2020; 21(20): 7718. doi: 10.3390/ijms21207718
18. Boraldi F, Lofaro FD, Quaglino D. Apoptosis in the extraosseous calcification process. Cells. 2021; 10(1): 131. doi: 10.3390/cells10010131
19. Watanabe N, Wang YH, Lee HK, Ito T, Wang Y-H, Cao W, Liu Y-J. Hassall's corpuscles instruct dendritic cells to induce CD4+CD25+ regulatory T cells in human thymus. Nature. 2005; 436(7054): 1181-1185. doi: 10.1038/nature03886
20. Beloveshkin AG. Rol' telec Gassalya timusa cheloveka v pozitivnoj i negativnoj selekcii timocitov. Molodoj uchenyj. 2012; 7(42): 334-338. Russian (Беловешкин А.Г. Роль телец Гассаля тимуса человека в позитивной и негативной селекции тимоцитов //Молодой ученый. 2012. № 7(42). С. 334-338.)
21. Ablyakimov EhT, Krivencov MA. Funkcii telec Gassalya i ih svyaz' s mikrookruzheniem. Nauchno-metodicheskij ehlektronnyj zhurnal «Koncept». 2017; 42: 112-115. Russian (Аблякимов Э.Т., Кривенцов М.А. Функции телец Гассаля и их связь с микроокружением //Научно-методический электронный журнал «Концепт». 2017. Т. 42. С. 112-115.)
22. Wang J, Sekai M, Matsui T, Fujii Y, Matsumoto M, Takeuchi O, et al. Hassall's corpuscles with cellular-senescence features maintain IFNα production through neutrophils and pDC activation in the thymus. Int Immunol. 2019; 31(3): 127-139. doi: 10.1093/intimm/dxy073
23. Kadouri N, Nevo S, Goldfarb Y, Abramson J. Thymic epithelial cell heterogeneity: TEC by TEC. Nat Rev Immunol. 2020; 20(4): 239-253. doi: 10.1038/s41577-019-0238-0
24. Douek DC, Altmann DM. T-cell apoptosis and differential human leucocyte antigen class II expression in human thymus. Immunology. 2000; 99(2): 249-256. doi: 10.1046/j.1365-2567.2000.00940.x
25. Masroori Z, Mirghaderi P, Haseli S, Azhideh A, Mansoori B, Chen E, et al. Pictorial review of soft tissue lesions with calcification. Diagnostics (Basel). 2025; 15(7): 811. doi: 10.3390/diagnostics15070811
26. Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Hesseling AC, Obihara CC, Starke JJ, et al. The natural history of childhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of literature from the pre-chemotherapy era. Int J Tuberc Lung Dis. 2004; 8(4): 392-402.
27. Rovda YuI, Minyaylova NN, Vedernikova AV, Shabaldin AV, Khalivopulo IK, Zinchuk SF, et al. Evolutionary aspects of thymology in pediatric practice. Medical Immunology (Russia). 2023; 25(1): 59-68. Russian (Ровда Ю.И., Миняйлова Н.Н., Ведерникова А.В., Шабалдин А.В., Халивопуло И.К., Зинчук С.Ф., и др. Эволюционные аспекты тимологии в педиатрической практике //Медицинская иммунология. 2023. Т. 25, № 1. С. 59-68.) doi: 10.15789/1563-0625-EAO-2544
28. Luo M, Xu L, Qian Z, Sun X. Infection-associated thymic atrophy. Front Immunol. 2021; 12: 652538. doi: 10.3389/fimmu.2021.652538
29. Cepeda S, Griffith AV. Thymic stromal cells: roles in atrophy and age-associated dysfunction of the thymus. Exp Gerontol. 2018; 105: 113-117. doi: 10.1016/j.exger.2017.12.022
30. Savino W. The thymus is a common target organ in infectious diseases. PLoS Pathog. 2006; 2(6): e62. doi: 10.1371/journal.ppat.0020062
31. Meissner EG, Duus KM, Loomis R, D'Agostin R, Su L. HIV-1 replication and pathogenesis in the human thymus. Curr HIV Res. 2003; 1(3): 275-285. doi: 10.2174/1570162033485258
32. Okamoto Y, Vricella LA, Moss WJ, Griffin DE. Immature CD4+CD8+ thymocytes are preferentially infected by measles virus in human thymic organ cultures. PLoS One. 2012; 7: e45999. doi: 10.1371/journal.pone.0045999
33. Barros LRC, Linhares-Lacerda L, Moreira-Ramos K, Ribeiro-Alves M, Motta MCM, Bou-Habib DC, Savino W. HTLV-1-infected thymic epithelial cells convey the virus to CD4+ T lymphocytes. Immunobiology. 2017; 222(12): 1053-1063. doi: 10.1016/j.imbio.2017.08.001
34. Kozlov VA. The determining role of the thymus in the immunopathogenesis of autoimmune, oncological and infectious diseases. Medical Immunology (Russia). 2023; 25(1): 39-58. Russian (Козлов В.А. Определяющая роль тимуса в иммунопатогенезе аутоиммунных, онкологических и инфекционных заболеваний //Медицинская иммунология. 2023. Т. 25, № 1. С. 39-58.) doi: 10.15789/1563-0625-DRO-2591
35. Liu B, Zhang X, Deng W, Liu J, Li H, Wen M, et al. Severe influenza A(H1N1)pdm09 infection induces thymic atrophy through activating innate CD8+CD44hi T cells by upregulating IFN-γ. Cell Death Dis. 2014; 5(10): e1440. doi: 10.1038/cddis.2014.323
36. Derbinski J, Schulte A, Kyewski B, Klein L. Promiscuous gene expression in medullary thymic epithelial cells mirrors the peripheral self. Nat Immunol. 2001; 2(11): 1032-1039. doi: 10.1038/ni723
37. Salle V. Coronavirus-induced autoimmunity. Clin Immunol. 2021; 226: 108694. doi: 10.1016/j.clim.2021.108694
38. Yazdanpanah N, Rezaei N. Autoimmune complications of COVID-19. J Med Virol. 2022; 94(1): 54-62. doi: 10.1002/jmv.27292
39. Michaux H, Martens H, Jaïdane H, Halouani A, Hober D, Geenen V. How does thymus infection by coxsackievirus contribute to the pathogenesis of type 1 diabetes? Front Immunol. 2015; 6: 338. doi: 10.3389/fimmu.2015.00338
40. Zahran AM, Zahran ZAM, Mady YH, Mahran EEMO, Rashad A, Makboul A, et al. Differential alterations in peripheral lymphocyte subsets in COVID-19 patients: upregulation of double-positive and double-negative T cells. Multidiscip Respir Med. 2021; 16(2): 758. doi: 10.4081/mrm.2021.758
41. Albano F, Vecchio E, Renna M, Iaccino E, Mimmi S, Caiazza C, et al. Insights into thymus development and viral thymic infections. Viruses. 2019; 11(9): 836. doi: 10.3390/v11090836
42. Wang SD, Huang KJ, Lin YS, Lei HY. Sepsis-induced apoptosis of the thymocytes in mice. J Immunol. 1994; 152(10): 5014-5021.
43. Huang H, Liu A, Wu H, Ansari AR, Wang J, Huang X, et al. Transcriptome analysis indicated that Salmonella lipopolysaccharide-induced thymocyte death and thymic atrophy were related to TLR4-FOS/JUN pathway in chicks. BMC Genomics. 2016; 17: 322. doi: 10.1186/s12864-016-2674-6
44. Sempowski GD, Rhein ME, Scearce RM, Haynes BF. Leukemia inhibitory factor is a mediator of Escherichia coli lipopolysaccharide-induced acute thymic atrophy. Eur J Immunol. 2002; 32(11): 3066-3070. doi: 10.1002/1521-4141(200211)32:11<3066::AID-IMMU3066>3.0.CO;2-J
45. Di Gangi R, da Costa TA, Thomé R, Peron G, Burger E, Verinaud L. Paracoccidioides brasiliensis infection promotes thymic disarrangement and premature egress of mature lymphocytes expressing prohibitive TCRs. BMC Infect Dis. 2016; 16: 209. doi: 10.1186/s12879-016-1561-8
46. Lv QZ, Li DD, Han H, Yang YH, Duan JL, Ma HH, et al. Priming with FLO8-deficient Candida albicans induces Th1-biased protective immunity against lethal polymicrobial sepsis. Cell Mol Immunol. 2021; 18(8): 2010-2023. doi: 10.1038/s41423-020-00576-6
47. Mucci J, Hidalgo A, Mocetti E, Argibay PF, Leguizamon MS, Campetella O. Thymocyte depletion in Trypanosoma cruzi infection is mediated by trans-sialidase-induced apoptosis on nurse cell complex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99: 3896-3901. doi: 10.1073/pnas.052496399
48. Gruver AL, Sempowski GD. Cytokines, leptin, and stress-induced thymic atrophy. J Leukoc Biol. 2008; 84(4): 915-923. doi: 10.1189/jlb.0108025
49. Bauer ME, Wieck A, Petersen LE, Baptista TSA. Neuroendocrine and viral correlates of premature immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2015; 1351: 11-21. doi: 10.1111/nyas.12786
50. Caissutti C, Familiari A, Khalil A, Flacco ME, Manzoli L, Scambia G, et al. Small fetal thymus and adverse obstetrical outcome: a systematic review and a meta-analysis. Acta Obstet Gynecol Scand. 2018; 97(2): 111-121. doi: 10.1111/aogs.13249