КАЛЬЦИФИКАЦИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ: МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ СЛЕД ЕЕ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ

Ровда Ю.И., Дадонов В.В., Дадонова А.В., Шмакова О.В., Черных Н.С., Величко П.В.

Кемеровский государственный медицинский университет, г. Кемерово, Россия

КАЛЬЦИФИКАЦИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ: МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ СЛЕД ЕЕ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ

В обзоре рассмотрена кальцификация тимуса как возможный морфологический маркер необратимости ее акцидентальной инволюции в детском возрасте. Проанализированы имеющиеся описания этого феномена с оценкой их доказательной значимости: основу данных составляют единичные наблюдения, малые серии и экспериментальные работы, ни одна из которых не позволяет установить частоту явления и его связь с фазой инволюции. Рассмотрены этиопатофизиологические механизмы кальцификации с обоснованием положения о тельцах Гассаля, как наиболее вероятной «мишени» в тимусе с участием в процессе этиологических триггеров, матриксных везикул, транс-дифференцировки стромальных клеток органа в остеобластоподобный фенотип, вклада активных форм кислорода и постапоптотических факторов. Актуальными остаются вопросы об этиологии этого патоморфоза, о количественной оценке плотности кальцификации морфологического субстрата (телец Гассаля) и зависимость угнетения иммунной функции от распространенности процесса.

Ключевые слова: тимус; акцидентальная инволюция; кальцификация; тельца Гассаля; детский возраст; аутопсийное исследование; перинатальная патология; иммунодефицит

Rovda Yu.I., Dadonov V.V., Dadonova A.V., Shmakova O.V., Chernykh N.S., Velichko P.V.

THYMIC CALCIFICATION AS A MORPHOLOGICAL MARKER OF IRREVERSIBILITY OF ACCIDENTAL INVOLUTION IN CHILDREN

The review considers thymus calcification as a possible morphological marker of the irreversibility of its accidental involution in childhood. The available descriptions of this phenomenon are analyzed, and their evidence value is assessed: the data are based on single observations, small series, and experimental studies, none of which allows us to establish the frequency of the phenomenon and its relationship with the phase of involution. The article discusses the etiopathophysiological mechanisms of calcification, substantiating the concept of Hassall's corpuscles as the most likely «target» in the thymus, involving etiological triggers, matrix vesicles, trans-differentiation of the organ's stromal cells into an osteoblast-like phenotype, and the contribution of reactive oxygen species and post-apoptotic factors. The etiology of this pathomorphosis, the quantitative assessment of the density of calcification of the morphological substrate (Gassal bodies), and the dependence of immune function suppression on the prevalence of the process remain relevant.

Key words: thymus; accidental involution; calcification; Hassall's corpuscles; childhood; autopsy study; perinatal pathology; immunodeficiency

Тимус занимает особое положение среди органов иммунной системы ребенка: период его максимальной функциональной активности приходится на первые годы жизни, когда формируется репертуар Т-лимфоцитов и устанавливается центральная толерантность. Повреждение органа в этом возрастном окне сказывается и на текущей противоинфекционной защите, и на иммунологическом статусе в последующие периоды онтогенеза.
Морфологическим выражением ответа тимуса на стрессорное воздействие в отечественной науке считают акцидентальную инволюцию, описываемую как стресс-индуцированная в зарубежных источниках. Сложившаяся система стадирования этого процесса детально разработана и остается рабочим инструментом патологоанатомического исследования. Для интерпретации находки важно различать обратимые и необратимые фазы: при устранении повреждающего фактора структура органа способна восстанавливаться, тогда как глубокое повреждение ведет к стойкой утрате функционирующей паренхимы. Однако граница между этими состояниями морфологически не определена – она проводится по степени убыли лимфоцитов и выраженности склероза, то есть по признакам, которые сами по себе не свидетельствуют о невозможности регенерации.
Признаком, который мог бы маркировать саму необратимость процесса, рассматривают кальцификацию тимуса с преимущественным вовлечением телец Гассаля. Ее описания немногочисленны и разнородны по происхождению: отдельные морфологические сообщения, единичные наблюдения при белково-энергетической недостаточности, лучевые серии при гистиоцитозе из клеток Лангерганса. Систематических морфологических исследований на аутопсийном материале детского возраста, в которых кальцификация оценивалась бы во взаимосвязи с фазой инволюции и характером фонового патологического процесса, не проводилось. Не разработаны и критерии оценки: используемое в литературе понятие плотности кальцификации не имеет валидированного определения, а способы количественной характеристики объема кальцифицированной ткани отсутствуют.

АКЦИДЕНТАЛЬНАЯ ИНВОЛЮЦИЯ ТИМУСА: ТЕРМИНОЛОГИЯ, МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ, СТАДИРОВАНИЕ

В отечественной науке изменения тимуса под действием стрессорных факторов рассматривают как акцидентальную инволюцию, в зарубежных источниках описываемую как стресс-индуцированная. Классическое определение характеризует ее как быстрое, обратимое уменьшение массы и объема железы с преимущественной убылью тимоцитов коркового вещества и последующим коллапсом долек (Hammar JA. Uber Gewicht, Involution und Persistenz der Thymus in Postfotalleben des Men-schen. Leipzig, 1906.). Вместе с тем, при интенсивном воздействии максимальная редукция морфологических параметров ассоциируется с формированием необратимого атрофического процесса с неизбежной делимфотизацией и утратой функции органа [1, 2].
Разграничение этих двух состояний – обратимой реакции на стрессор и сформировавшейся атрофии – и составляет основную трудность морфологической интерпретации, поскольку в обоих случаях речь идет об убыли лимфоцитов и уменьшении массы органа.

Дольчатая организация тимуса с разделением на корковое и мозговое вещество сохраняется независимо от размера органа и возраста, тогда как соотношение паренхимы и жировой ткани закономерно меняется в зависимости от различных условий.
Частой находкой при аутопсийном исследовании в детском возрасте является уменьшенная (микротимус) либо, напротив, увеличенная (тимомегалия) вилочковая железа; в обоих случаях клеточный состав органа подвергается изменениям, вплоть до необратимых, что отражается на его функциональном состоянии [1-4]. Дети с предшествующим уменьшением тимуса более восприимчивы к инфекциям вследствие подавления иммунной защиты [5, 6].

Морфологически акцидентальная инволюция стадийна; классически выделяют пять фаз.
Первые три фазы объединяет нарастающая убыль лимфоцитов коркового вещества при сохранной дольчатой архитектуре органа. Процесс начинается с активации субкапсулярной зоны, проходит через картину «звездного неба», обусловленную накоплением макрофагов на фоне апоптоза тимоцитов, и завершается инверсией слоев тимических долек. Тимические тельца на этом этапе не разрушаются. Их количество увеличивается, мелкие тельца выходят за пределы медуллы в кору, а внутри них скапливаются лимфоциты и гранулоциты с явлениями кариопикноза и рексиса, особенно при бактериальном сепсисе [1].
IV и V фазы отличаются от первых трех качественно. Это уже приобретенная атрофия тимуса и функциональное иммунодефицитное состояние. Лимфоцитолиз распространяется на мозговое вещество, паренхима замещается фиброзно-жировой тканью, и именно здесь тимические тельца гомогенизируются и обызвествляются. На V фазе от паренхимы остаются узкие тяжи с обызвествленными тельцами на фоне грубого склероза. Однако выраженность и обратимость акцидентальной инволюции тимуса определяется интенсивностью стрессового воздействия и исходным гено-фенотипически детерминированным функциональным статусом иммунной системы [3].
Таким образом, система стадирования инволюции разработана детально, тогда как переход от обратимых фаз к необратимой описан фрагментарно. Кальцификация паренхимы претендует на роль признака, маркирующего этот переход.

Описания феномена и оценка их доказательной значимости

Кальцификация тимуса описана в литературе применительно к двум морфологическим локализациям. Первая и преобладающая – тельца Гассаля, обызвествление которых регистрируется преимущественно на четвертой и пятой фазах акцидентальной инволюции, определяемых зарубежными и рядом отечественных исследователей как субатрофия и атрофия [7-9]. Вторая локализация – «свободные» кальцинаты, располагающиеся непосредственно в паренхиме органа вне связи с тельцами [10]. Наличие кальцинатов в мозговом веществе связывается с избыточной гибелью клеток тимических телец [8], что в перспективе ведет к необратимой утрате их как функциональной единицы. Отдельно заслуживает внимания и мнение о том, что повышенная плотность кальцинатов рассматривается как проявление глубоких изменений функциональной составляющей тимуса [8].
Клинические контексты, в которых феномен зарегистрирован, разнородны: сепсис у недоношенных новорожденных [11], смерть от голода [12], гистиоцитоз из клеток Лангерганса [13]. Общего для них патогенетического знаменателя, кроме тяжести и продолжительности воздействия, из имеющихся описаний не выводится.
Жанр публикаций здесь определяет пределы возможных из них выводов. Имеющиеся данные представлены описанием единичного случая в судебно-медицинском контексте [12], лучевой серией из четырех наблюдений без морфологической верификации характера депозитов [13], кратким сообщением, не содержащим развернутой характеристики выборки [8], и работой на экспериментальной модели канцерогенеза [7], результаты которой ограниченно переносимы на детский аутопсийный материал. Наиболее определенной по этиологии и возрастной группе остается работа по морфологии вилочковой железы у новорожденных с врожденной цитомегаловирусной инфекцией [9], где кальцификация сопрягалась с генерализацией процесса и сепсисом.
Дело, следовательно, не в одном лишь малом числе публикаций. Ни одна из имеющихся работ не обладает дизайном, позволяющим установить частоту кальцификации в популяции, ее связь с фазой инволюции или зависимость от этиологии фонового процесса: описания единичных наблюдений не дают знаменателя, лучевые серии не верифицируют находку морфологически, экспериментальные модели не воспроизводят условия детского возраста. Систематические исследования аутопсийного материала, в которых кальцификация оценивалась бы одновременно с фазой инволюции и характером основного заболевания, до настоящего времени не выполнялись.

Механизм кальцификации тимуса как таковой в патофизиологическом отношении до настоящего времени не описан. Имеющееся понимание процесса строится на переносе закономерностей, установленных для эктопической кальцификации мягких тканей других локализаций.
Общим для эктопической кальцификации, независимо от органа, является ее сходство с физиологической минерализацией костной ткани: в обоих процессах участвуют матриксные везикулы, идентичные по составу костным, а также активаторы и ингибиторы минерализации [14].
В отношении генеза кальцификации вилочковой железы, учитывая ее структурные особенности и связь с процессом акцидентальной инволюции, на наш взгляд, целесообразно рассматривать в качестве основного патогенетического компонента дистрофическую кальцификацию, патогенетически сопряженную с воспалительным процессом. В зонах структурного повреждения ткани, будь то некроз или апоптоз, происходит рекрутирование макрофагов, лимфоцитов и дендритных клеток, формирующих локальное микроокружение, которое создает условия для инициации кальцификации [15].
Рекрутированные иммунные клетки секретируют провоспалительные цитокины, в частности RANKL и ФНО-α, активирующие сигнальные пути транс-дифференцировки стромальных клеток в остеобластоподобный фенотип; макрофаги при этом высвобождают мембранные везикулы, функционально аналогичные матриксным и содержащие стимуляторы минерализации [16]. Активные формы кислорода потенцируют остеохондроцитарную дифференцировку посредством транскрипционного фактора Runx2, после чего указанные клетки приобретают способность продуцировать матриксные везикулы и коллаген I типа [17]. Участвует в этом и апоптоз: апоптотические сигнальные каскады в значительной мере пересекаются с молекулярными путями инициации кальцификации, а постапоптотические факторы (высвобождение активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов) дополнительно активируют процесс [18].
Приложимость перечисленных механизмов к тимусу остается предположительной. Все они установлены на сосудистой стенке, щитовидной железе и других мягких тканях. Исследования, подтверждающие их реализацию в тимической строме, не проводились.

Тельца Гассаля как субстрат кальцификации тимуса

Представление о природе телец Гассаля за последние десятилетия пересмотрено. Трактовка их как морфологическое выражение физиологического старения эпителия сменилась пониманием того, что они образуются на специфическом post-AIRE пути дифференцировки медуллярных тимических эпителиальных клеток. Смена трактовки важна и для нашего предмета: старение эпителия не предполагает патогенетической связи с чем-либо и не требует объяснения исходов, тогда как терминальная дифференцировка описывает структуру, в которой кальцификация закономерна. Этим отчасти объясняется, почему кальцификация телец Гассаля долгое время фиксировалась как описательная деталь, не получая патогенетического истолкования.
При этом, тельца Гассаля не являются инертным продуктом терминальной дифференцировки. Установлено, что они экспрессируют тимический стромальный лимфопоэтин, под действием которого дендритные клетки тимуса приобретают способность индуцировать дифференцировку CD4+CD25+FOXP3+ регуляторных Т-клеток [19], то есть участвуют в формировании толерантности за пределами механизма негативной селекции. Описано их участие в позитивной и негативной селекции тимоцитов [20], а функциональное состояние связано с составом непосредственного микроокружения [21]. Показано также, что тельца Гассаля несут признаки клеточного старения, сохраняя при этом функциональную активность – поддержание продукции интерферона-α через активацию нейтрофилов и плазмоцитоидных дендритных клеток [22]. Последние данные получены на мышиной линии New Zealand White, одной из немногих, у которых тельца Гассаля представлены.
Морфологически это терминально дифференцированные структуры с накоплением кератинизированного материала и центральным некрозом [23], выступая в мозговом веществе тимуса местом преимущественной локализации апоптоза тимоцитов [24]. Сочетание этих характеристик (кератинизация, центральный некроз, концентрация апоптотических событий, признаки клеточного старения) воспроизводит именно те условия, которые в других тканях служат пусковыми для дистрофической кальцификации. Тельце Гассаля, таким образом, становится наиболее вероятным субстратом кальцификации в тимусе по совокупности собственных морфологических свойств.
Условия, дополнительно стимулирующие апоптоз и некроз внутри телец, ускоряют этот процесс, и кальцифицированное ядро уже не может быть разрушено макрофагами [8]. С этого момента изменение приобретает характер стойкого: сформированный депозит не подлежит резорбции, а структура, его содержащая, выбывает из числа функционирующих.
Функциональное значение такой утраты определяется тем, что известно о роли самих телец. Вместе с морфологической единицей выпадает звено, обеспечивающее индукцию регуляторных Т-клеток [19] и поддержание локальной интерфероновой продукции [22]. Кальцификация телец Гассаля означает, следовательно, потерю функции. Вместе с тем, количественная сторона вопроса остается неразработанной.

Сроки формирования кальцината в тимусе не установлены, специальных исследований этого вопроса не проводилось. Представление о порядке величин дают наблюдения за другими локализациями эктопической кальцификации, где динамика прослежена систематически.
Наиболее определенные данные получены для оссифицирующего миозита: периферические кальцификаты становятся различимыми рентгенологически в срок от четырех до десяти недель после повреждения, причем компьютерная и магнитно-резонансная томография выявляют их раньше, а формирование зрелой структуры занимает около шести месяцев [25]. При туберкулезе, где кальцификация развивается в исходе казеозного некроза, сроки существенно больше – от нескольких месяцев до года и более [26].
Приложимость этих величин к тимусу ограничена: ни травматическое повреждение мышцы, ни казеозный некроз не воспроизводят условий, в которых происходит обызвествление телец Гассаля. Кроме того, приведенные сроки относятся к рентгенологическому выявлению, тогда как начало кальцификации на тканевом уровне ему предшествует, и морфологическое исследование регистрирует процесс раньше лучевых методов. Тем не менее, общее заключение представляется правомерным: формирование кальцината есть процесс, измеряемый неделями и месяцами, а не днями.
Для интерпретации аутопсийной находки это важно. Обнаружение кальцината в тимусе указывает не на терминальное событие, а на повреждение, отстоящее от момента смерти на значительный срок. Соответственно, этиологический фактор, вызвавший инволюцию и последующую кальцификацию, может не совпадать с тем, который непосредственно привел к летальному исходу. Задача соотнесения находки с конкретным эпизодом воздействия дополнительно осложняется тем, что инфекционные процессы протекают с существенной вариабельностью, включая латентные формы с неопределенным началом и различными исходами – фиброзированием, кальцинацией, генерализацией [27].
На практике это означает, что клинически значимое иммунодефицитное состояние (тяжелая локальная инфекция или сепсис) может проявиться со значительной отсрочкой от момента первичного повреждения тимуса и характеризоваться иной флорой, нежели вызвавшая исходную инволюцию. То есть, реализоваться тогда, когда уже сформировалась критически низкая масса вилочковой железы с петрификацией, не способной выполнять свои функции и не поддающейся компенсаторной пролиферации.

Формулирование критериев оценки кальцификации тимуса требует определенности по нескольким позициям, ни одна из которых в литературе не разработана.
Первая – верификация природы депозита. В имеющихся описаниях обызвествление устанавливается преимущественно по картине в обзорных окрасках, тогда как гистохимические методы выявления минеральных отложений различаются по тому, что именно они регистрируют: одни реагируют на анионный компонент солей, другие на кальций как таковой. Без указания метода характеристика депозита остается неполной, а сопоставление описаний разных авторов – условным.
Вторая – топографическое разграничение. Обызвествление телец Гассаля и свободные кальцинаты паренхимы [8] описываются как сопутствующие друг другу, однако вопрос о том, представляют ли они последовательные стадии одного процесса или самостоятельные явления, не ставился. Между тем, от ответа зависит, что именно подлежит учету.
Третья – способ выражения распространенности. Понятие плотности кальцификации [8] применяется без определения; не согласовано, относить ли ее к доле вовлеченных телец Гассаля, к площади минерализованной ткани в срезе или к числу депозитов на единицу площади, а эти способы дадут несопоставимые между собой значения. Сюда же примыкают необходимость нормирования на возрастную норму массы органа, поскольку абсолютные величины между возрастными группами несопоставимы, и требование регистрировать фазу инволюции одновременно с кальцификацией: связь между выраженностью минерализации и глубиной инволютивных изменений количественно не установлена, так как раздельно эти параметры в имеющихся работах не оценивались.
Пока перечисленные позиции не определены, сопоставление данных различных исследований остается невозможным, а вопрос о зависимости степени угнетения иммунной функции от распространенности кальцификации не может быть поставлен в количественной форме. Отдельного разбора требуют и этиологические факторы, способные доводить инволюцию до необратимой стадии.

ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ТРИГГЕРЫ АКЦИДЕНТАЛЬНОЙ ИНВОЛЮЦИИ

Триггеры акцидентальной инволюции принято разделять на четыре класса: инфекционные, неинфекционные, генетические и антенатальные [28, 29]. Ниже они разобраны под одним углом: какие из них создают морфологический субстрат, пригодный для последующей кальцификации. Такой отбор оправдан тем, что кальцификация регистрируется далеко не при всякой инволюции, тогда как эффекторные механизмы самой инволюции в значительной мере общие. Тимус рассматривается как общая мишень при инфекционных заболеваниях различной природы [30]; повреждение опосредовано фактором некроза опухоли альфа, перфорином, галектином-3 и другими факторами [28].
Среди вирусных агентов различаются механизмы с прямой внутритимической репликацией (вирус иммунодефицита человека, корь, HTLV-1, цитомегаловирус) [31-33] и с проникновением по механизму «троянского коня» через инфицированные дендритные клетки (грипп, SARS-CoV-2) [34-40].
Особое положение занимает вирус Коксаки B. Подавляя направленный против него иммунный ответ за счет гибели специфичных Т-клеток, вирус нарушает функцию генов AIRE и FEZF2, продукты которых формируют толерантность к аутоантигенам [34, 39]. Поскольку для отделения телец Гассаля от медуллярных тимических эпителиальных клеток требуется нормально функционирующий ген AIRE, нарушается сама их дифференцировка [41]. Из описанных вирусных механизмов этот выделяется по морфологическому исходу: он единственный включает разрушение специализированной структуры, способной служить субстратом для последующей кальцификации. Отсюда возникает проверяемое предположение: необратимость инволюции с формированием петрификатов ассоциирована с определенным спектром триггеров, а не с инфекционным воздействием как таковым.
Для бактериальных возбудителей прямая инвазия тимической паренхимы не документирована: инволюция реализуется как системный эффект через цитокиновое воздействие, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны либо нейроэндокринную ось [42-44]. Методологический вывод отсюда прямой: гистологическая верификация бактериальной этиологии на основании морфологии тимуса невозможна, и должна опираться на бактериологические и серологические данные. Грибковые и протозойные агенты вызывают истощение тимоцитов, не затрагивая структуры мозгового вещества, сопоставимые с тельцами Гассаля [45-47].
Среди неинфекционных воздействий (стрессоры с активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, гипоксия, химио- и лучевая терапия [48, 49]) белково-энергетическая недостаточность остается единственным состоянием, при котором кальцификация тимуса описана прямо [12]. Формирование петрификатов, следовательно, не принадлежит исключительно инфекционному повреждению. Антенатальный период образует самостоятельное окно уязвимости: меньший размер тимуса плода ассоциирован с хорионамнионитом, задержкой внутриутробного развития и неонатальным сепсисом [50], а описание кальцификации при сепсисе у недоношенных [11] указывает, что необратимые изменения могут формироваться в предельно сжатые сроки после рождения.

Большинство перечисленных воздействий сходятся на одном эффекторном механизме – глюкокортикоид-опосредованном апоптозе кортикальных тимоцитов, и поэтому морфологическая картина инволюции относительно стереотипна независимо от исходного триггера [48]. Это обстоятельство имеет двоякое значение. С одной стороны, оно означает, что этиология по морфологии тимуса не устанавливается, и всякая атрибуция инволюции к конкретному фактору требует внешних по отношению к органу данных. С другой, именно на фоне стереотипности общей картины приобретают значение те признаки, которые распределены между этиологическими факторами неравномерно. Кальцификация телец Гассаля относится к их числу: она регистрируется не при всякой инволюции, а ее морфологический субстрат формируется лишь при части описанных механизмов повреждения. Проверка того, действительно ли распределение кальцификатов по этиологическим группам неслучайно, требует систематического анализа аутопсийного материала и составляет самостоятельную исследовательскую задачу.

Приведенный анализ ограничен нарративным характером обзора: отбор источников не формализован, и полнота охвата литературы не гарантирована. Существеннее другое – состав первичных данных о кальцификации тимуса. Все имеющиеся описания представляют собой единичные наблюдения, малые серии либо экспериментальные работы, в которых, как правило, не приводится знаменатель, то есть число исследованных тимусов без кальцификации. Оценить частоту явления по ним невозможно, а формат описания случая вдобавок смещает картину в сторону наиболее демонстративных форм. Сопоставимость публикаций между собой ограничена отсутствием согласованных критериев регистрации, а специфика аутопсийного материала (влияние посмертного интервала, условий хранения и фиксации на морфологическую картину) в рассмотренных работах не обсуждается.

Кальцификация тимуса остается феноменом, описанным фрагментарно, а ее патофизиологическое обоснование строится на переносе закономерностей с других тканей. Отчасти такое состояние вопроса объясняется тем, что тельца Гассаля выражены не у всех видов млекопитающих: возможности экспериментального моделирования ограничены, и изучение процесса смещается в область морфологического исследования человеческого материала.
Наиболее вероятным субстратом кальцификации выступают тельца Гассаля, терминально дифференцированное состояние которых с накоплением кератинизированного материала и центральным некрозом создает условия, при которых минерализация становится ожидаемым, а не случайным исходом. Функциональная значимость их утраты установлена независимо: тельца Гассаля участвуют в индукции регуляторных Т-клеток [19], и морфологическая находка получает тем самым функциональное содержание.
Нерешенными остаются вопросы, определяющие направления дальнейшей работы. Не разработаны критерии оценки выраженности кальцификации – используемое в литературе понятие плотности не имеет валидированного определения. Не установлены временные параметры формирования кальцината, что затрудняет соотнесение находки с эпизодом стрессорного воздействия. Не изучена зависимость степени угнетения иммунной функции от распространенности процесса. Восполнение этих пробелов требует морфологических исследований на аутопсийном материале с гистохимической верификацией минеральных депозитов и стандартизованной оценкой их распространенности.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

1.      Ivanovskaya TE, Zajrat'yanc OV, Leonova LV, Voloshchuk IN. Patologiya timusa u detej. SPb.: Sotis, 1996. 272 s. Russian (Ивановская Т.Е., Зайратьянц О.В., Леонова Л.В., Волощук И.Н. Патология тимуса у детей. СПб.: Сотис, 1996. 270 с.)
2.      Kuzmenko LG, Smyslova ZV, Agarval RK. The size of the thymus, fetal infection and congenital malformations. Zdorov'e i obrazovanie v XXI veke. 2015; 17(4): 8-14. Russian (Кузьменко Л.Г., Смыслова З.В., Агарвал Р.К. Величина тимуса, внутриутробная инфицированность и врожденные пороки развития //Здоровье и образование в XXI веке. Электронный научно-образовательный Вестник: 2015. Т. 17, № 4. С. 8-14)
3.      Rovda YuI, Minyaylova NN, Vedernikova AV, Shmulevich SA, Shabaldin AV, Zinchuk SF, Seliverstov IA. Aspects of the thymus in childhood (part II). Mother and Baby in Kuzbass. 2021; 1(84): 4-13. Russian (Ровда Ю.И., Миняйлова Н.Н., Ведерникова А.В., Шмулевич С.А., Шабалдин А.В., Зинчук С.Ф., Селиверстов И.А. Аспекты вилочковой железы (тимуса) детского возраста (часть II) //Мать и дитя в Кузбассе. 2021. № 1(84). С. 4-13.) doi: 10.24411/2686-7338 -2021-10001
4.      Ansari AR, Liu H. Acute thymic involution and mechanisms for recovery. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2017; 65(5): 401-420. doi: 10.1007/s00005-017-0462-x
5.      Roberts PF. Thymic dysplasia, persistence of measles virus, and unexpected infant death. Arch Dis Child. 1975; 50(5): 401-403. doi: 10.1136/adc.50.5.401
6.      Chen C, Zhang C, Deng Y, Du S, Wang H, Li D. Thymic hypoplasia induced by copy number variations contributed to explaining sudden infant death based on forensic autopsies. Forensic Sci Int. 2022; 336: 111323. doi: 10.1016/j.forsciint.2022.111323
7.      Kotelkina AA, Merkulova LM, Kostrova OYu, Struchko GYu. The morphology of the accidental involution of the thymus at the experimental cancerogenesis. Morphological Newsletter. 2019; 27(1): 30-35. Russian (Котелкина А.А., Меркулова Л.М., Кострова О.Ю., Стручко Г.Ю. Морфология акцидентальной инволюции тимуса в экспериментальном канцерогенезе //Морфологические ведомости. 2019. Т. 27, № 1. С. 30-35.) doi: 10.20340/mv-mn.19(27).01.30-35
8.      Beloveshkin AG, Studenikina TM. Ehtapy razrusheniya telec Gassalya timusa cheloveka. Medicinskij zhurnal. 2011; (1): 25-26. Russian (Беловешкин А.Г., Студеникина Т.М. Этапы разрушения телец Гассаля тимуса человека //Медицинский журнал. 2011. № 1(35). С. 25-26)
9.      Andrievskaya IA, Gorikov IN, Somova LM, Ishutina NA, Dorofienko NN. Morphological structure of the thymus in newborns with congenital cytomegalovirus infection. Bulletin Physiology and Pathology of Respiration. 2018; (69): 64-69. Russian (Андриевская И.А., Гориков И.Н., Сомова Л.М., Ишутина Н.А., Дорофиенко Н.Н. Морфологическое строение вилочковой железы у новорожденных с врожденной цитомегаловирусной инфекцией //Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018. № 69. С. 64-69.) doi: 10.12737/article_5b976495bd8670.12380235
10.    Paramzin FN. Morfologicheskaya harakteristika telec Gassalya v sluchayah umen'sheniya massy timusa //Novye zadachi sovremennoj mediciny: mater. III Mezhdunar. nauch. konf. SPb.: Zanevskaya ploshchad', 2014. S. 54-55. Russian (Парамзин Ф.Н. Морфологическая характеристика телец Гассаля в случаях уменьшения массы тимуса //Новые задачи современной медицины: матер. III Междунар. науч. конф. СПб.: Заневская площадь, 2014. С. 54-55)
11.    Ziyaev ShA. Morphologic signs of thymus in abortions children. Re-health journal. 2021; (3): 107-111. Russian (Зияев Ш.А. Морфологические признаки тимуса при сепсисе у недоношенных //Re-health journal. 2021. № 3(11). С. 107-111)
12.    Chen C, Yu Z, Yuan Y, Gao X, Shi Q, Zhou Y. Forensic characteristics of starvation deaths: a case report and literature review. Forensic Sci Med Pathol. 2026; 22(2): 645-651. doi: 10.1007/s12024-025-01087-4
13.    Heller G, Haller J, Berdon W, Sane S, Kleinman PK. Punctate thymic calcification in infants with untreated Langerhans' cell histiocytosis: report of four new cases. Pediatr Radiol. 1999; 29(11): 813-815. doi: 10.1007/s002470050702
14.    Kirsch T. Determinants of pathological mineralization. Curr Opin Rheumatol. 2006; 18(2): 174-180. doi: 10.1097/01.bor.0000209431.59226.46
15.    Forrester SJ, Kikuchi DS, Hernandes MS, Xu Q, Griendling KK. Reactive oxygen species in metabolic and inflammatory signaling. Circ Res. 2018; 122(6): 877-902. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311401
16.    Sage AP, Tintut Y, Demer LL. Regulatory mechanisms in vascular calcification. Nat Rev Cardiol. 2010; 7(9): 528-536. doi: 10.1038/nrcardio.2010.115
17.    Ferreira LB, Gimba E, Vinagre J, Sobrinho-Simões M, Soares P. Molecular aspects of thyroid calcification. Int J Mol Sci. 2020; 21(20): 7718. doi: 10.3390/ijms21207718
18.    Boraldi F, Lofaro FD, Quaglino D. Apoptosis in the extraosseous calcification process. Cells. 2021; 10(1): 131. doi: 10.3390/cells10010131
19.    Watanabe N, Wang YH, Lee HK, Ito T, Wang Y-H, Cao W, Liu Y-J. Hassall's corpuscles instruct dendritic cells to induce CD4+CD25+ regulatory T cells in human thymus. Nature. 2005; 436(7054): 1181-1185. doi: 10.1038/nature03886
20.    Beloveshkin AG. Rol' telec Gassalya timusa cheloveka v pozitivnoj i negativnoj selekcii timocitov. Molodoj uchenyj. 2012; 7(42): 334-338. Russian (Беловешкин А.Г. Роль телец Гассаля тимуса человека в позитивной и негативной селекции тимоцитов //Молодой ученый. 2012. № 7(42). С. 334-338)
21.    Ablyakimov EhT, Krivencov MA. Funkcii telec Gassalya i ih svyaz' s mikrookruzheniem. Nauchno-metodicheskij ehlektronnyj zhurnal «Koncept». 2017; 42: 112-115. Russian (Аблякимов Э.Т., Кривенцов М.А. Функции телец Гассаля и их связь с микроокружением //Научно-методический электронный журнал «Концепт». 2017. Т. 42. С. 112-115)
22.    Wang J, Sekai M, Matsui T, Fujii Y, Matsumoto M, Takeuchi O, et al. Hassall's corpuscles with cellular-senescence features maintain IFNα production through neutrophils and pDC activation in the thymus. Int Immunol. 2019; 31(3): 127-139. doi: 10.1093/intimm/dxy073
23.    Kadouri N, Nevo S, Goldfarb Y, Abramson J. Thymic epithelial cell heterogeneity: TEC by TEC. Nat Rev Immunol. 2020; 20(4): 239-253. doi: 10.1038/s41577-019-0238-0
24.    Douek DC, Altmann DM. T-cell apoptosis and differential human leucocyte antigen class II expression in human thymus. Immunology. 2000; 99(2): 249-256. doi: 10.1046/j.1365-2567.2000.00940.x
25.    Masroori Z, Mirghaderi P, Haseli S, Azhideh A, Mansoori B, Chen E, et al. Pictorial review of soft tissue lesions with calcification. Diagnostics (Basel). 2025; 15(7): 811. doi: 10.3390/diagnostics15070811
26.    Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Hesseling AC, Obihara CC, Starke JJ, et al. The natural history of childhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of literature from the pre-chemotherapy era. Int J Tuberc Lung Dis. 2004; 8(4): 392-402.
27.    Rovda YuI, Minyaylova NN, Vedernikova AV, Shabaldin AV, Khalivopulo IK, Zinchuk SF, et al. Evolutionary aspects of thymology in pediatric practice. Medical Immunology (Russia). 2023; 25(1): 59-68. Russian (Ровда Ю.И., Миняйлова Н.Н., Ведерникова А.В., Шабалдин А.В., Халивопуло И.К., Зинчук С.Ф., и др. Эволюционные аспекты тимологии в педиатрической практике //Медицинская иммунология. 2023. Т. 25, № 1. С. 59-68.) doi: 10.15789/1563-0625-EAO-2544
28.    Luo M, Xu L, Qian Z, Sun X. Infection-associated thymic atrophy. Front Immunol. 2021; 12: 652538. doi: 10.3389/fimmu.2021.652538
29.    Cepeda S, Griffith AV. Thymic stromal cells: roles in atrophy and age-associated dysfunction of the thymus. Exp Gerontol. 2018; 105: 113-117. doi: 10.1016/j.exger.2017.12.022
30.    Savino W. The thymus is a common target organ in infectious diseases. PLoS Pathog. 2006; 2(6): e62. doi: 10.1371/journal.ppat.0020062
31.    Meissner EG, Duus KM, Loomis R, D'Agostin R, Su L. HIV-1 replication and pathogenesis in the human thymus. Curr HIV Res. 2003; 1(3): 275-285. doi: 10.2174/1570162033485258
32.    Okamoto Y, Vricella LA, Moss WJ, Griffin DE. Immature CD4+CD8+ thymocytes are preferentially infected by measles virus in human thymic organ cultures. PLoS One. 2012; 7: e45999. doi: 10.1371/journal.pone.0045999
33.    Barros LRC, Linhares-Lacerda L, Moreira-Ramos K, Ribeiro-Alves M, Motta MCM, Bou-Habib DC, Savino W. HTLV-1-infected thymic epithelial cells convey the virus to CD4+ T lymphocytes. Immunobiology. 2017; 222(12): 1053-1063. doi: 10.1016/j.imbio.2017.08.001
34.    Kozlov VA. The determining role of the thymus in the immunopathogenesis of autoimmune, oncological and infectious diseases. Medical Immunology (Russia). 2023; 25(1): 39-58. Russian (Козлов В.А. Определяющая роль тимуса в иммунопатогенезе аутоиммунных, онкологических и инфекционных заболеваний //Медицинская иммунология. 2023. Т. 25, № 1. С. 39-58.) doi: 10.15789/1563-0625-DRO-2591
35.    Liu B, Zhang X, Deng W, Liu J, Li H, Wen M, et al. Severe influenza A(H1N1)pdm09 infection induces thymic atrophy through activating innate CD8+CD44hi T cells by upregulating IFN-γ. Cell Death Dis. 2014; 5(10): e1440. doi: 10.1038/cddis.2014.323
36.    Derbinski J, Schulte A, Kyewski B, Klein L. Promiscuous gene expression in medullary thymic epithelial cells mirrors the peripheral self. Nat Immunol. 2001; 2(11): 1032-1039. doi: 10.1038/ni723
37.    Salle V. Coronavirus-induced autoimmunity. Clin Immunol. 2021; 226: 108694. doi: 10.1016/j.clim.2021.108694
38.    Yazdanpanah N, Rezaei N. Autoimmune complications of COVID-19. J Med Virol. 2022; 94(1): 54-62. doi: 10.1002/jmv.27292
39.    Michaux H, Martens H, Jaïdane H, Halouani A, Hober D, Geenen V. How does thymus infection by coxsackievirus contribute to the pathogenesis of type 1 diabetes? Front Immunol. 2015; 6: 338. doi: 10.3389/fimmu.2015.00338
40.    Zahran AM, Zahran ZAM, Mady YH, Mahran EEMO, Rashad A, Makboul A, et al. Differential alterations in peripheral lymphocyte subsets in COVID-19 patients: upregulation of double-positive and double-negative T cells. Multidiscip Respir Med. 2021; 16(2): 758. doi: 10.4081/mrm.2021.758
41.    Albano F, Vecchio E, Renna M, Iaccino E, Mimmi S, Caiazza C, et al. Insights into thymus development and viral thymic infections. Viruses. 2019; 11(9): 836. doi: 10.3390/v11090836
42.    Wang SD, Huang KJ, Lin YS, Lei HY. Sepsis-induced apoptosis of the thymocytes in mice. J Immunol. 1994; 152(10): 5014-5021
43.    Huang H, Liu A, Wu H, Ansari AR, Wang J, Huang X, et al. Transcriptome analysis indicated that Salmonella lipopolysaccharide-induced thymocyte death and thymic atrophy were related to TLR4-FOS/JUN pathway in chicks. BMC Genomics. 2016; 17: 322. doi: 10.1186/s12864-016-2674-6
44.    Sempowski GD, Rhein ME, Scearce RM, Haynes BF. Leukemia inhibitory factor is a mediator of Escherichia coli lipopolysaccharide-induced acute thymic atrophy. Eur J Immunol. 2002; 32(11): 3066-3070. doi: 10.1002/1521-4141(200211)32:11<3066::AID-IMMU3066>3.0.CO;2-J
45.    Di Gangi R, da Costa TA, Thomé R, Peron G, Burger E, Verinaud L. Paracoccidioides brasiliensis infection promotes thymic disarrangement and premature egress of mature lymphocytes expressing prohibitive TCRs. BMC Infect Dis. 2016; 16: 209. doi: 10.1186/s12879-016-1561-8
46.    Lv QZ, Li DD, Han H, Yang YH, Duan JL, Ma HH, et al. Priming with FLO8-deficient Candida albicans induces Th1-biased protective immunity against lethal polymicrobial sepsis. Cell Mol Immunol. 2021; 18(8): 2010-2023. doi: 10.1038/s41423-020-00576-6
47.    Mucci J, Hidalgo A, Mocetti E, Argibay PF, Leguizamon MS, Campetella O. Thymocyte depletion in Trypanosoma cruzi infection is mediated by trans-sialidase-induced apoptosis on nurse cell complex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99: 3896-3901. doi: 10.1073/pnas.052496399
48.    Gruver AL, Sempowski GD. Cytokines, leptin, and stress-induced thymic atrophy. J Leukoc Biol. 2008; 84(4): 915-923. doi: 10.1189/jlb.0108025
49.    Bauer ME, Wieck A, Petersen LE, Baptista TSA. Neuroendocrine and viral correlates of premature immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2015; 1351: 11-21. doi: 10.1111/nyas.12786
50.    Caissutti C, Familiari A, Khalil A, Flacco ME, Manzoli L, Scambia G, et al. Small fetal thymus and adverse obstetrical outcome: a systematic review and a meta-analysis. Acta Obstet Gynecol Scand. 2018; 97(2): 111-121. doi: 10.1111/aogs.13249

ДАДОНОВ Василий Витальевич
650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России
Тел: 8 (3842) 73-48-56 E-mail: chemzikk@mail.ru

РОВДА Юрий Иванович
доктор мед. наук, профессор, профессор кафедры педиатрии и неонатологии, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а, Россия
E-mail: y.i.rovda@rambler.ru ORCID: 0000-0001-8310-5868

ДАДОНОВ Василий Витальевич
клинический ординатор кафедры педиатрии и неонатологии, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а, Россия
E-mail: chemzikk@mail.ru ORCID: 0009-0005-9382-6649

ДАДОНОВА Алена Владимировна
старший преподаватель кафедры педиатрии и неонатологии, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а, Россия
E-mail: avedernikova2015@yandex.ru ORCID: 0000-0002-9658-5220

ШМАКОВА Ольга Валерьевна
канд. мед. наук, доцент, зав. кафедрой педиатрии и неонатологии, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава РФ, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а, Россия
E-mail: shmakova.ov@kemsma.ru ORCID: 0000-0001-5540-1563

ЧЕРНЫХ Наталья Степановна
канд. мед. наук, доцент, доцент кафедры поликлинической педиатрии, пропедевтики детских болезней и последипломной подготовки, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22А, Россия
E-mail: nastep@mail.ru ORCID: 0000-0001-5164-7494

ВЕЛИЧКО Павел Васильевич
клинический ординатор кафедры педиатрии и неонатологии, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а, Россия
E-mail: chemzikk@mail.ru ORCID: 0009-0007-5794-2970

ROVDA Yuri Ivanovich
doctor of medical sciences, professor, professor of the department of pediatrics and neonatology, Kemerovo State Medical University, 650056, Kemerovo, Voroshilova Str., 22a, Russia
E-mail: y.i.rovda@rambler.ru ORCID: 0000-0001-8310-5868

DADONOV Vasily Vitalievich
clinical resident of the department of pediatrics and neonatology, Kemerovo State Medical University, 650056, Kemerovo, Voroshilova Str., 22a, Russia
E-mail: chemzikk@mail.ru ORCID: 0009-0005-9382-6649

DADONOVA Alena Vladimirovna
assistant of the department of pediatrics and neonatology, Kemerovo State Medical University, 650056, Kemerovo, Voroshilova Str., 22a, Russia
E-mail: avedernikova2015@yandex.ru ORCID: 0000-0002-9658-5220

SHMAKOVA Olga Valerievna
candidate of medical sciences, docent, head of the department of prediatry and neonatology, Kemerovo State Medical University, 650056, Kemerovo, Voroshilova Str., 22a, Russia
E-mail: shmakova.ov@kemsma.ru ORCID: 0000-0001-5540-1563

CHERNYKH Natalya Stepanovna
candidate of medical sciences, docent, docent of the department of outpatient pediatrics, propaedeutics of childhood diseases, and postgraduate training, Kemerovo State Medical University, 650056, Kemerovo, Voroshilova St., 22A, Russia
E-mail: nastep@mail.ru ORCID: 0000-0001-5164-7494

VELICHKO Pavel Vasilievich
clinical resident of the department of pediatrics and neonatology, Kemerovo State Medical University, 650056, Kemerovo, Voroshilova Str., 22a, Russia
E-mail: chemzikk@mail.ru ORCID: 0009-0007-5794-2970