Figure 1. The content of IL-8 in pregnant women of the main and control groups, Ме
Андосова Л.Д., Дмитриева А.А., Боровкова Л.В., Колобова С.О., Шахова К.А., Тихомирова Ю.Р., Туличев А.А., Чичкова Л.А.
Приволжский исследовательский медицинский университет,
г. Нижний
Новгород, Россия
ОЦЕНКА УРОВНЯ ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В I ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ
Цель исследования – дать оценку содержания
цитокинов IL-8, IL-1b и MCP-1 в I триместре беременности
у женщин с хронической артериальной гипертензией.
Материалы и методы. В исследование были
включены пациентки в возрасте 18-45 лет в сроке
беременности 10-13 недель. Основная группа
– 46 беременных с хронической артериальной
гипертензией (гипертонической болезнью I стадии), контрольная
группа – 30 здоровых беременных женщин. Уровни
цитокинов определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа.
Результаты. По результатам
исследования было выявлено, что у женщин с хронической артериальной
гипертензией наблюдались статистически значимо более низкие уровни ИЛ-8 и
МСР-1. Установлено, что для поддержания функции трофобласта происходит
ослабление воспалительных процессов в межворсинчатом пространстве.
Заключение. Цитокин МСР-1 возможно
рассматривать как маркер развития преэклампсии. Необходимо дальнейшее изучение его
значимости на большей выборке пациенток и в корреляции с другими маркерами.
Ключевые слова: гипертензивные расстройства; хроническая артериальная гипертензия; Интерлейкин-8; моноцитарный хемотаксический пептид-1
Andosova L.D., Dmitrieva A.A., Borovkova L.V., Kolobova S.O., Shakhova K.A., Tikhomirova Yu. R., Tulichev A.A., Chichkova L.A.
Privolzhsky Research Medical University,
Nizhny
Novgorod, Russia
ASSESSMENT OF CYTOKINE LEVEL IN BLOOD SERUM IN PREGNANT WOMEN WITH CHRONIC ARTERIAL HYPERTENSION IN THE FIRST TRIMESTER OF PREGNANCY
Purpose of the
study – to assess the content of cytokines IL-8, IL-1b and
MCP-1 in the first trimester of pregnancy in women with chronic arterial
hypertension.
Materials and
methods. The study included patients aged 18-45 years at
10-13 weeks of pregnancy. The main group – 46 pregnant women with
chronic arterial hypertension (stage I hypertension), the control group – 30 healthy
pregnant women. Cytokine levels were determined by enzyme-linked immunosorbent
assay.
Results. The results of the study revealed that women with
chronic arterial hypertension had statistically significantly lower levels of
IL-8 and MCP-1. It has been established that in order to maintain trophoblast
function, inflammatory processes in the intervillous space are weakened.
Conclusion. The cytokine MCP-1 can be considered as a marker of
the development of preeclampsia. Further study of its significance is necessary
in a larger sample of patients and in correlation with other markers.
Key words: hypertensive disorders; chronic arterial hypertension; Interleukin-8; monocyte chemotactic peptide-1
В настоящее время артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых частых соматических заболеваний беременных женщин и осложняет около 10 % всех беременностей в мире [1, 2].
Частота АГ среди беременных в Российской Федерации составляет от 5 до
30 % [3].
Хроническая артериальная гипертензия
(ХАГ,
гипертоническая болезнь)
диагностируется до наступления беременности или до двадцатой недели ее
развития, а также ретроспективно, при сохранении ее в течение 12 недель после родов.
Беременные женщины с ХАГ подвержены
риску развития отслойки плаценты, инсульта, отека легких, тромбоэмболических
событий, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, полиорганной
недостаточности. Риск для плода включает задержку внутриутробного развития,
недоношенность и внутриутробную смерть [4].
Лечение ХАГ у беременных всегда является сложной терапевтической
задачей. Ограниченность выбора медикаментозных препаратов, высокие риски для
матери и плода требуют от лечащего врача максимально грамотной и
профессиональной оценки выбора рациональной антигипертензивной терапии [3].
Однако клиническое вмешательство начинается лишь после появления симптомов, что
приводит к неблагоприятному прогнозу. Таким образом, ранние прогностические
маркеры ХАГ имеют большое значение для досимптоматической профилактики [5].
Изменение
цитокинового профиля может служить дополнительным диагностическим критерием при
различных осложнениях беременности, поскольку изменения сывороточной
концентрации цитокинов, обладающих многочисленными биологическими эффектами,
способны быть индикаторами системных иммунных расстройств [6].
Предполагается, что IL-1β
присутствует на ранних сроках беременности во время имплантации и может быть
необходим для иммунотолерантности на границе между матерью и плодом за счет
модуляции пути ядерного фактора каппа-В. Таким образом, возможно, что
измененная экспрессия IL-1β может быть связана со снижением материнской
толерантности на ранних сроках беременности [7].
Интерлейкин-8 (ИЛ-8) представляет
собой провоспалительный цитокин, который рекрутирует и активирует иммунные
клетки и участвует в процессе имплантации [8]. Точнее, это α-хемокин,
функционирующий как мощный хемоаттрактант и как активатор Т-лимфоцитов и
нейтрофилов. Некоторые исследования утверждают, что в норме IL-8 обнаруживается
в больших количествах в первом и третьем триместрах. В течение первого
триместра проницаемость эндометрия должна быть увеличена для достижения инвазии
трофобласта и более высоких уровней секреции IL-8, которые способствуют этой
процедуре. В третьем триместре IL-8 связан с доношенной беременностью, и накануне родов повышенный уровень цитокина обнаруживается в шейке матки и
нижней части матки. В период имплантации эндометрий подвергается множеству
процедур, которые ремоделируют его структуру. Это объясняется тем, что
стромальные фибробласты дифференцируются в децидуальные клетки, и в эндометрии
наблюдается скопление клеток врожденного иммунитета [8].
Моноцитарный хемотаксический
пептид-1 (MCP-1), член подсемейства β-хемокинов, секретируемый рядом типов
клеток, является мощным хемоаттрактантом и активатором моноцитов, макрофагов,
Т-клеток и базофилов. Когортное исследование Salazar Garcia et al.,
направленное на изучение уровня MCP-1 женщины в
первом триместре для прогнозирования преэклампсии (ПЭ), показало, что у пациенток с ПЭ уровень
MCP-1 на ранних сроках беременности ниже,
чем у пациенток из контрольной группы. Таким образом, MCP-1 может быть надежным
биомаркером для прогнозирования ПЭ [9].
Цель исследования – дать оценку содержания цитокинов IL-8, IL-1b и MCP-1 в I триместре беременности у женщин с ХАГ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Выборка пациентов (n = 76) для исследования осуществлялась
на базе женской консультации № 6
г. Нижнего Новгорода, ГБУЗ НО «ГКБ № 40», Областной перинатальный центр. Верификация диагноза и
лечение пациенток проводилось на основе современных клинических рекомендаций.
Период сбора клинического материала и анализа полученных данных – 2021-2023 гг. Критериями
включения в исследование служили: пациентки в возрасте 18-45 лет в сроке беременности 10-13 недель.
Основная группа – 46 женщин с ХАГ (гипертонической болезнью I стадии), контрольная группа – 30 здоровых беременных женщин. Критерии исключения: хронические воспалительные заболевания (острые
и в стадии обострения), аллергические реакции на момент проведения анализа,
многоплодная беременность, беременность после ВРТ, сахарный диабет,
трансплантированные органы, аутоиммунные, онкологические заболевания,
заболевания почек в стадии декомпенсации. От всех включенных в исследование
женщин было получено добровольное информированное согласие.
Выполнение научного исследования
было утверждено локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России
(протокол № 08 от 27.05.2022 г.).
Клиническое наблюдение за беременными проводилось в рамках Приказа МЗ РФ N 1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по
профилю «акушерство и гинекология» (2020) и Клиническим рекомендациям
«Прeэклaмпсия. Эклaмпсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во
время беременности, в родах и послеродовом периоде» (2021) [10].
Материалом для лабораторного анализа
служила периферическая венозная кровь. Содержание цитокинов IL-8 (пг/мл), IL-1β
(пг/мл) и МСР-1 (пг/мл) определяли в образцах сыворотки крови методом
твердофазного иммуноферментного анализа. Лабораторные анализы были выполнены с
помощью коммерческих тест-систем ЗАО «Вектор-Бест»:
Интерлейкин-8-ИФА-БЕСТ каталожный номер А-8762 РУ № РЗН 2017/6005, тест-системы Интерлейкин-1-бета-ИФА-БЕСТ
каталожный номер А-8766 РУ № РЗН 2017/6010 и тест-системы
МСР-1-ИФА-БЕСТ РУ № РЗН 2017/5969 каталожный номер А-8782 на оборудовании TECAN
Sunrise TM.
Математическая обработка
осуществлялась в пакетах прикладных программ «Microsoft Office 2010» и «StatSoft Statistica 10».
Проверка выборок на нормальность проводилась при помощи метода
Кoлмогoрова-Смирнова. Количественное описание величин проводили с помощью
медианы с указанием 25-го и 75-го перцентилей (Ме [25; 75]), так как распределение
отличалось от нормального. Достоверность различий между показателями оценивали
с использованием критерия Мaнна-Уитни (уровень значимости р < 0,05 считался достоверным).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Было установлено, что у женщин с ХАГ наблюдались статистически значимо более низкие уровни ИЛ-8 по сравнению с группой контроля (р = 0,01) (рис. 1).
Рисунок 1. Содержание ИЛ-8 у беременных
основной и контрольной групп, Ме (25%-75%)
Figure 1. The content of IL-8 in pregnant women of the main
and control groups, Ме
При исследовании уровня ИЛ-1β была
обнаружена тенденция к снижению уровня цитокина у пациенток основной группы по
сравнению с группой контроля (рис. 2).
Рисунок 2. Содержание ИЛ-1β у беременных
основной и контрольной групп, Ме (25%-75%)
Figure 2. The content
of IL-1β in pregnant women of the main and
control groups, Ме (25%-75%)
Результаты исследования MCP-1
оказались статистически значимо ниже в основной группе по сравнению с группой
контроля (р = 0,01) (рис. 3.).
Анализ течения беременности показал,
что в основной группе у 9 женщин (19,6 %) развилась тяжелая ПЭ, по сравнению с контрольной
группой, в которой осложнений беременности отмечено не было.
Рисунок 3. Содержание MCP-1 у беременных основной и контрольной групп, Ме
(25%-75%)
Figure 3. The content
of MCP-1 in pregnant women of the main and control groups, Ме (25%-75%)
ОБСУЖДЕНИЕ
По результатам исследования
выявлено, что провоспалительные факторы, такие как ИЛ-8 и МСР-1, а также ИЛ-1β,
хотя и остаются в пределах нормальных значений, статистически значимо снижены в
сыворотке крови пациенток с ХАГ в первом триместре беременности по сравнению с
группой контроля.
Провоспалительные цитокины
синтезируются на ранних сроках беременности в незначительном количестве,
обеспечивая динамическое равновесие между процессами инвазии и отторжения
трофобласта. При нарушении цитокинового баланса возможно нарушение нормального
развития трофобласта до спиральных артерий и формирования межворсинчатого
пространства [10].
Исследованиями отмечены
неспецифические функции IL-8 и МСР-1 на ранних сроках беременности [11]. Было
показано, что IL-8 и МСР-1, полученные из ворсинчатых трофобластов первого
триместра, усиливают многоступенчатые процессы ангиогенеза, такие как
проницаемость, миграция, пролиферация и формирование капиллярных трубок
микрососудистых эндотелиальных клеток эндометрия. Нормальное развитие плаценты
возможно только в условиях нормальной регуляции ангиогенных процессов, в то же
время гипертензивные процессы часто ассоциированы с сосудистыми нарушениями
[12]. Соответственно, как недостаток, так и
избыток провоспалительных цитокинов может негативно сказываться на результате
первой волны инвазии трофобластами ремоделирования артерий.
ХАГ у
женщин в первом триместре беременности способствует развитию эндотелиальной
дисфункции, что в свою очередь ведет к установлению провоспалительного профиля
в организме матери. Однако, по полученным нами данным, которые согласуются с
некоторыми другими источниками, мы может сделать вывод о наличии
компенсаторного процесса и восстановления баланса цитокинов на границе
мать-плод [13].
Таким образом, мы пришли к выводу,
что профиль воспалительных цитокинов в первом триместре у женщин с ХАГ может смещаться в сторону уменьшения их концентрации. Этот сдвиг может представлять собой защитный
механизм для поддержания функции трофобласта и ослабления воспалительных
процессов в межворсинчатом пространстве.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. У
женщин с ХАГ в первом триместре отмечен статистически значимо более
низкий уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-8 и МСР-1 в сыворотке крови.
2. У
женщин с ХАГ в первом триместре существует тенденция к
уменьшению содержания ИЛ-1β в сыворотке крови.
3. Цитокин
МСР-1 можно рассматривать как маркер развития ПЭ; необходимо
дальнейшее изучение его значимости на большей выборке пациенток и в корреляции
с другими маркерами.
Информация о финансировании и конфликте интересов
Исследование не имело спонсорской
поддержки.
Авторы декларируют отсутствие
явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей
статьи.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:
1. Petrov YA, Podgorny IV, Chebotaryova YY,
Podgorny GI. Features of gestation, childbirth and the state of health of
newborns in pre-pregnant women with chronic arterial hypertension. Consilium
Medicum. 2021; 23(7): 563-565. Russian (Петров
Ю.А. Подгорный И.В., Чеботарева Ю.Ю. Особенности гестации, родов и состояния
здоровья новорожденных у беременных с хронической артериальной гипертензией
//Consilium Medicum. 2021. Т. 23, № 7. С. 563-565.) doi: 10.26442/20751753.2021.7.201110
2. Cífková
R. Hypertension in Pregnancy: A Diagnostic and Therapeutic Overview. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2023;
(4): 289-303. doi: 10.1007/s40292-023-00582-5
3. Teplova NV, Chervyakova GA, Vardanyan AG,
Arakelov SE, Dzheksembekov AG, Apokina VV. Nature and frequency of diagnosis of
different forms of glomerulonephritis as cause of development and progression
of chronic kidney disease in different regions of world, according to clinical
and morphological studies with renal biopsy. Medical alphabet. 2021; (25): 20-25. Russian (Теплова Н.В., Червякова Г.А., Варданян А.Г., Аракелов С.Э., Джексембеков, А.Г. Апокина, В.В. Современная терапия хронической артериальной гипертензии у беременных. Клинический случай тяжелой артериальной гипертензии у
пациентки в I триместре беременности в условиях терапевтического стационара //Медицинский
алфавит 2021, № 25. С. 20-25.) doi: 10.33667/2078-5631-2021-25-20-25
4. Regitz-Zagrosek
V, Roos-Hesselink JW, Bauersachs J, Blomström-Lundqvist C, Cífková R, De Bonis
M. ESC Guidelines for Management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J. 2018; 39(34): 3165-3241. doi:
10.1093/eurheartj/ehy340
5. Lan X,
Guo L, Zhu S, Cao Y, Niu Y, Han S, et al. First-Trimester Serum Cytokine
Profile in Pregnancies Conceived After Assisted Reproductive Technology (ART)
With Subsequent Pregnancy-Induced Hypertension. Front Immunol. 2022; 1(13): 930582. doi: 10.3389/fimmu.2022.930582
6. Chistyakova GN, Gazieva IA, Remizova II. Assessment
of cytokine production during pregnancy complicated by the threat of
miscarriage in the first trimester. Basic Research. 2005; (5): 96-98. Russian (Чистякова Г.Н.,
Газиева И.А., Ремизова И.И. Оценка продукции цитокинов при беременности,
осложненной угрозой прерывания в первом триместре //Фундаментальные
исследования. 2005. Т.
5. С. 96-98)
7. Taylor
BD, Tang G, Ness RB, Olsen J, Hougaard DM, Skogstrand K, et al. Mid-pregnancy
circulating immune biomarkers in women with preeclampsia and normotensive
controls. Pregnancy Hypertens. 2016;
6(1): 72-8. doi: 10.1016/j.preghy.2015.11.002
8. Karachrysafi
S, Georgiou P, Kavvadas D, Papafotiou F, Isaakidou S, Grammatikakis IE, Papamitsou T.
Immunohistochemical study of MMP-2, MMP-9, EGFR and IL-8 in decidual and
trophoblastic specimens of recurrent pregnancy loss cases. J Matern Fetal Neonatal Med. 2023; 36(1): 2218523. doi:
10.1080/14767058.2023.2218523
9. Garcia S,
Mobley Y, Henson J, Davies M, Skariah A, Dambaeva S, et al. Early pregnancy
immune biomarkers in peripheral blood may predict preeclampsia. J Reprod Immunol. 2018; (125): 25-31. doi:
10.1016/j.jri.2017.10.048
10. Kwiatek M,
Gęca T, Kwaśniewska A. Pro- and Anti-Inflammatory Cytokines in the First
Trimester-Comparison of Missed Miscarriage and Normal Pregnancy. Int J Environ Res Public Health. 2021;
18(16): 8538. doi: 10.3390/ijerph18168538
11. Du MR,
Wang SC, Li DJ. The integrative roles of chemokines at the maternal-fetal
interface in early pregnancy. Cell Mol
Immunol. 2014; 11: 438-448. doi: 10.1038/cmi.2014.68
12. Bogdanova RF, Shiryaeva GP. Modern aspects
of the influence of hypertension in pregnant women on the health of the fetus
and newborn. Medical Bulletin of Bashkortostan. 2015; 10(55):
103-107. Russian (Богданова Р.Ф., Ширяева Г.П.
Современные аспекты влияния гипертонической болезни беременных на состояние
здоровья плода и новорожденного //Медицинский вестник Башкортостана. 2015.
Т. 10, № 55. С.
103-107)
13. Siwetz M, Blaschitz
A, El-Heliebi A, Hiden U, Desoye G, Huppertz B, Gauster M. TNF-α
alters the inflammatory secretion profile of human first
trimester placenta. Laboratory
investigation. 2016; 96(4): 428-438. doi: 10.1038/labinvest.2015.159
Корреспонденцию адресовать:
ДМИТРИЕВА Анна Алексеевна
603950, БОКС-470, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д.10/1, ФГБОУ ВО ПИМУ Минздрава России
Тел. 8 (915) 715-40-78 E-mail: dmitrieva_a@pimunn.net
Сведения об авторах:
АНДОСОВА Лариса Дмитриевна
доктор мед.
наук, доцент, доцент кафедры клинической лабораторной диагностики, ФГБОУ ВО ПИМУ
Минздрава России, г. Нижний Новгород, Россия
E-mail: larisa-andosova@yandex.ru
ДМИТРИЕВА Анна Алексеевна
аспирант, ассистент кафедры клинической
лабораторной диагностики, ФГБОУ ВО ПИМУ Минздрава России, г. Нижний Новгород, Россия
E-mail: dmitrieva_a@pimunn.net
БОРОВКОВА Людмила Васильевна
доктор мед.
наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО ПИМУ Минздрава России, г. Нижний
Новгород, Россия
E-mail: borovkovalv@yandex.ru
КОЛОБОВА Светлана Олеговна
канд. мед. наук,
доцент кафедры
акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО ПИМУ
Минздрава России, г. Нижний Новгород, Россия
E-mail: svetlanakolobova@yandex.ru
ШАХОВА Ксения Андреевна
канд. биол. наук,
доцент, доцент кафедры клинической лабораторной диагностики ФДПО, ФГБОУ ВО ПИМУ
Минздрава России, г. Нижний Новгород, Россия
E-mail: kontclin@mail.ru
ТИХОМИРОВА Юлия Рудольфовна
канд. биол. наук,
доцент, доцент кафедры клинической лабораторной диагностики ФДПО, ФГБОУ ВО ПИМУ
Минздрава России, г. Нижний Новгород, Россия
E-mail: kontclin@mail.ru
ТУЛИЧЕВ Александр Алексеевич
ассистент кафедры
пропедевтики внутренних болезней и гериатрии им. К.Г. Никулина, ФГБОУ ВО ПИМУ
Минздрава России, г. Нижний Новгород, Россия
E-mail: tulichev_a@pimunn.net
ЧИЧКОВА Людмила Александровна
студент 6 курса
лечебного факультета, ФГБОУ ВО ПИМУ Минздрава России, г. Нижний Новгород, Россия
E-mail: chichkova_l@pimunn.net
Information about authors:
ANDOSOVA Larisa Dmitrievna,
doctor of medical sciences, docent, docent of the department of clinical
laboratory diagnostics of FDPO, Privolzhsky Research Medical University, Nizhny
Novgorod, Russia
E-mail: larisa-andosova@yandex.ru
DMITRIEVA Anna Alekseevna
graduate student, assistant in the department of clinical laboratory
diagnostics of FDPO, Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod,
Russia
E-mail: dmitrieva_a@pimunn.net
BOROVKOVA Lyudmila
Vasilyevna
doctor of medical
sciences, professor, head of the
department of obstetrics and gynecology, Privolzhsky Research Medical
University, Nizhny Novgorod, Russia
E-mail: borovkovalv@yandex.ru
KOLOBOVA Svetlana Olegovna
candidate of medical sciences, docent of the department of obstetrics and
gynecology, Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia
E-mail:
svetlanakolobova@yandex.ru
SHAKHOVA Ksenia Andreevna
candidate
of biological sciences, docent, docent of the department of clinical laboratory
diagnostics of FDPO, Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod,
Russia
E-mail: kontclin@mail.ru
TIKHOMIROVA Yulia
Rudolfovna
candidate of biological sciences, docent, docent of the department
of clinical laboratory diagnostics of FDPO, Privolzhsky Research Medical
University, Nizhny Novgorod, Russia
E-mail: kontclin@mail.ru
TULICHEV Alexander
Alekseevich
assistant of the department of propaedeutics of internal diseases
and geriatrics named after K.G. Nikulina, Privolzhsky Research Medical
University, Nizhny Novgorod, Russia
E-mail: tulichev_a@pimunn.net
CHICHKOVA Lyudmila
Aleksandrovna
6th year student of the faculty of medicine, Privolzhsky
Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia
E-mail: chichkova_l@pimunn.net