Мозес В.Г., Гришкевич Е.В., Овчарова П.А., Вейс А.О., Елгина С.И., Рудаева Е.В., Черных Н.С., Мозес К.Б.

Кемеровский государственный университет, Кузбасская областная клиническая больница имени С.В. Беляева, Кемеровский государственный медицинский университет,
г. Кемерово, Россия

БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ У ПАЦИЕНТКИ С СИНДРОМОМ МАРФАНА И ПОВТОРНЫМ РОЖДЕНИЕМ РЕБЕНКА С РАННЕЙ (НЕОНАТАЛЬНОЙ) ФОРМОЙ ЗАБОЛЕВАНИЯ: КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Синдром Марфана (СМ) – моногенное заболевание соединительной ткани с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное патогенными вариантами гена FBN1 (локус 15q21.1), кодирующего фибриллин-1 (основной структурный белок внеклеточных микрофибрилл). Распространенность СМ оценивается в 2-3 случая на 10000 населения. Заболевание характеризуется высокой пенетрантностью и выраженной меж- и внутрисемейной вариабельностью экспрессивности. Ведущими проявлениями служат аневризма и расслоение корня аорты, эктопия хрусталика и скелетные аномалии.
Беременность при СМ сопряжена с двумя принципиально различными проблемами. Первая – это материнский сердечно-сосудистый риск, прежде всего, расслоение аорты. Вторая проблема – 50% риск наследования заболевания плодом.
Публикации, описывающие повторное рождение ребенка с ранней формой СМ у одной и той же женщины, единичны. В представленной статье описан клинический случай беременности и родов у пациентки с синдромом Марфана и повторным рождением ребенка с ранней (неонатальной) формой заболевания.

Ключевые слова: синдром Марфана; беременность; ранняя форма синдрома Марфана; FBN1; пренатальная диагностика

Moses V.G., Grishkevich E.V., Ovcharova P.A., Veys A.O., Еlgina S.I., Rudaeva E.V., Chernykh N.S., Moses K.B.

Kemerovo State University, Kuzbass Regional Clinical Hospital named after S.V. Belyaev, Kemerovo State Medical University,
Kemerovo, Russia

PREGNANCY AND DELIVERY IN A PATIENT WITH MARFAN SYNDROME AND RECURRENT BIRTH OF A CHILD WITH THE EARLY-ONSET (NEONATAL) FORM OF THE DISEASE: A CASE REPORT

Marfan syndrome (MS) is a monogenic connective tissue disorder with an autosomal dominant mode of inheritance, caused by pathogenic variants of the FBN1 gene (locus 15q21.1), which encodes fibrillin‑1 (the main structural protein of extracellular microfibrils). The prevalence of MS is estimated at 2-3 cases per 10000 population. The disease is characterized by high penetrance and pronounced inter‑ and intrafamilial variability in expressivity. The main manifestations are aneurysm and dissection of the aortic root, lens ectopia, and skeletal anomalies.
Pregnancy in SM is associated with two fundamentally different problems. The first is maternal cardiovascular risk, primarily aortic dissection. The second problem is a 50 % risk of the fetus inheriting the disease.
Publications describing the repeated birth of a child with an early form of SM in the same woman are rare. The article describes a clinical case of pregnancy and childbirth in a patient with Marfan syndrome and the repeated birth of a child with an early (neonatal) form of the disease.

Key words: Marfan syndrome; pregnancy; early-onset Marfan syndrome; fibrillin-1; prenatal diagnosis

Синдром Марфана (СМ) – моногенное заболевание соединительной ткани с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное патогенными вариантами гена FBN1 (локус 15q21.1), кодирующего фибриллин-1 (основной структурный белок внеклеточных микрофибрилл). Распространенность СМ оценивается в 2-3 случая на 10000 населения. Заболевание характеризуется высокой пенетрантностью и выраженной меж- и внутрисемейной вариабельностью экспрессивности. Ведущими проявлениями служат аневризма и расслоение корня аорты, эктопия хрусталика и скелетные аномалии [1]. Диагноз устанавливают в соответствии с пересмотренной Гентской нозологией 2010 г., в которой ключевую роль играют количественная оценка диаметра корня аорты (Z-критерий), эктопия хрусталика, системный счет и результат молекулярно-генетического исследования [2]. Примерно у 75% пациентов заболевание унаследовано от родителя, около 25% случаев обусловлены вариантами de novo, при этом доля родительского мозаицизма достигает 5% [3]. Риск передачи заболевания потомству составляет 50%.
Ранняя, или неонатальная, форма СМ (early-onset Marfan syndrome, eoMFS) представляет собой наиболее тяжелый вариант. Она характеризуется выраженной недостаточностью атриовентрикулярных клапанов, кардиомегалией и застойной сердечной недостаточностью, манифестирующими до или вскоре после рождения, а также характерным габитусом: арахнодактилией, избыточной морщинистой кожей, «старческим» лицом, контрактурами суставов. Подавляющее большинство патогенных вариантов при eoMFS (по данным систематического обзора 52 наблюдений – 94%) локализуется в экзонах 24-32 гена FBN1, за которыми закрепилось название «неонатальный регион» [4]. Прогноз неблагоприятен: в международной когорте из 41 ребенка с eoMFS и вариантом в экзонах 24-32 умерли 66%, медиана возраста смерти составила 1 месяц, а 88% летальных исходов пришлись на первые 5 месяцев жизни. Ведущей причиной смерти была сердечная недостаточность вследствие атриовентрикулярной регургитации [5].
Беременность при СМ сопряжена с двумя принципиально различными проблемами. Первая – это материнский сердечно-сосудистый риск, прежде всего расслоение аорты [6, 7]. Вторая проблема – 50% риск наследования заболевания плодом освещена существенно хуже, а публикации, описывающие повторное рождение ребенка с ранней формой СМ у одной и той же женщины, единичны [3]. Между тем, именно эта вторая проблема нередко определяет перинатальный исход у пациенток, чье собственное сердечно-сосудистое состояние остается стабильным.
Цель публикации – представить клиническое наблюдение беременности и родов у пациентки с СМ, дважды родившей ребенка с ранней формой заболевания, проанализировать причины, по которым пренатальная диагностика моногенной патологии не была реализована, и обсудить вытекающие из этого практические выводы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен ретроспективный анализ первичной медицинской документации: индивидуальной карты беременной, историй родов, медицинских карт стационарного больного матери и обоих новорожденных, протоколов пренатальных и врачебных консилиумов, врачебных комиссий, ультразвуковых, эхокардиографических, лабораторных и патологоанатомического исследований. Наблюдение проводилось в акушерском стационаре третьего уровня (ГАУЗ «Кузбасская областная клиническая больница им. С.В. Беляева).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациентка, 26 лет. Диагноз СМ установлен клинически в детском возрасте. До 18 лет имела статус ребенка-инвалида. Молекулярно-генетическое подтверждение диагноза за весь период наблюдения не проводилось. Наследственный анамнез, по данным медицинской документации, не отягощен.
Скелетные проявления: Рост 165 см, масса тела до беременности 65 кг (индекс массы тела 23,9 кг/м²), диспластическое астеническое телосложение, долихостеномелия, арахнодактилия, вертикально удлиненный череп, С-образный правосторонний грудной кифосколиоз I-II степени, килевидная деформация грудной клетки I-II степени, плоскостопие II степени.
Офтальмологические проявления: Вывих хрусталика, оперированная отслойка сетчатки обоих глаз (два вмешательства с интервалом в несколько лет), силиконовая тампонада и помутнение роговицы справа, афакия правого глаза, артифакия левого глаза, вторичная некомпенсированная глаукома правого глаза, гиперметропия слабой степени слева.
Сердечно-сосудистые проявления: Врожденный порок сердца – дефект межпредсердной перегородки, недостаточность митрального клапана III-IV степени. В возрасте 15 лет выполнены пластика митрального клапана на опорном кольце «Мединж-28», квадрангулярная резекция задней створки и ушивание дефекта межпредсердной перегородки. В последующем пластика оценивалась как состоятельная, состояние расценивалось как предстадия хронической сердечной недостаточности.
Сопутствующая патология: Хронический гастрит, двусторонний нефроптоз, органическое поражение центральной нервной системы со снижением интеллекта (наблюдалась психиатром с диагнозом легкой умственной отсталости без нарушений поведения), субклинический гипотиреоз, впервые выявленный при первой беременности.
Первая беременность наступила за три года до описываемой, была желанной, наблюдение начато с 5 недель в условиях перинатального центра с участием акушера-гинеколога, кардиолога, эндокринолога и терапевта. Течение осложнилось гестационным сахарным диабетом (компенсация диетой) и впервые выявленным субклиническим гестационным гипотиреозом с 15 недель (левотироксин натрия 50 мкг/сут). В 27 недель перенесена острая респираторная вирусная инфекция легкой степени. Прибавка массы тела составила 19-20 кг. Кардиохирург в III триместре противопоказаний к вынашиванию не выявил. Офтальмолог рекомендовал родоразрешение путем кесарева сечения.
При биохимическом скрининге риск трисомии 18 превышал популяционный уровень. При ультразвуковом скрининге в 19 недель выявлена двусторонняя пиелоэктазия, в 22 недели – множественные врожденные пороки развития (МВПР) плода: перимембранозный субаортальный дефект межжелудочковой перегородки, подковообразная почка, пиелоэктазия слева, единственная артерия пуповины, укорочение носовых костей. Пренатальный консилиум в 22 недели определил прогноз для жизни новорожденного как сомнительный, для здоровья, как неблагоприятный. Женщина от прерывания беременности отказалась.
В динамике нарастала кардиомегалия: к концу II триместра сердце занимало 47% площади поперечного сечения грудной клетки, легкие были уменьшены в размерах. В 31 неделю к описанию добавились признаки кардиомиопатии, гидроперикарда, изменения структуры створок митрального и трикуспидального клапанов, гипертрофии миокарда правого желудочка, а также риск гипоплазии легких. Консилиум расценил изменения миокарда и клапанов преимущественно как воспалительные (с учетом перенесенной в 27 недель инфекции) и признал, что досрочное родоразрешение лишь ухудшит прогноз. Проведен курс дексаметазона, противовирусной и антибактериальной терапии.
Родоразрешение выполнено в 35 недель 3 дня путем экстренного кесарева сечения под спинномозговой анестезией по поводу субкомпенсированной хронической гипоксии плода. Родился мальчик массой 2280 г, длиной 46 см, с оценкой по шкале Апгар 1/5/5 баллов. Состояние при рождении крайне тяжелое за счет асфиксии, дыхательной недостаточности, недоношенности и МВПР. Проводились искусственная вентиляция легких с 1-й минуты, интубация трахеи на 2-й минуте, двукратное введение сурфактанта, высокочастотная вентиляция, кардиотоническая поддержка допамином, добутамином и адреналином, коррекция гемостаза. При эхокардиографии выявлены кардиомегалия, дилатация всех камер (преимущественно предсердий), регургитация IV степени на митральном, трикуспидальном и аортальном клапанах, легочная гипертензия (расчетное давление 52 мм рт. ст.), подозрение на рестриктивную кардиомиопатию. Ультразвуковое исследование подтвердило подковообразную почку и асцит. На вторые сутки жизни, на фоне максимальной кардиотонической и респираторной поддержки, наступила остановка сердечной деятельности. Реанимационные мероприятия в течение 30 минут оказались неэффективными.
Клинический диагноз: МВПР, фенотип Марфана – рестриктивная кардиомиопатия, врожденный порок мочевыделительной системы (подковообразная почка). Сочетанное заболевание: Внутриутробная инфекция смешанной этиологии, генерализованная, с поражением легких, сердца и центральной нервной системы. Осложнения: Полиорганная недостаточность, легочная гипертензия, острое почечное повреждение, ДВС-синдром. Молекулярно-генетическое исследование ребенку не проводилось.
Настоящая беременность – вторая. На диспансерном учете с 4 недель. В I триместре дважды перенесена острая респираторная вирусная инфекция с гипертермией. Прибавка массы тела за беременность составила 4 кг.
Оценка сердечно-сосудистого статуса матери: Эхокардиография в 17 недель: сократительная способность миокарда левого желудочка удовлетворительная, размеры полостей и стенок сердца в пределах нормы, отмечено расширение корня аорты (количественная характеристика в документации не приведена), клапаны не изменены. Эхокардиография в 29 недель: фракция выброса 61%, диастолическая функция левого желудочка не нарушена, состояние после пластики митрального клапана и закрытия дефекта межпредсердной перегородки, систолическое давление в легочной артерии 25 мм рт. ст. Электрокардиография: синусовый ритм, умеренные изменения миокарда левого желудочка. Сердечно-сосудистый хирург в 30 недель и кардиолог в 32 недели противопоказаний к вынашиванию беременности и родам со стороны сердца не выявили. В кардиотропной терапии, включая бета-адреноблокаторы, пациентка, по заключению кардиолога, не нуждалась.
Офтальмолог в 14 недель подтвердил ранее описанные изменения и рекомендовал родоразрешение с исключением потужного периода с учетом состояния глазного дна.
Медико-генетическое консультирование проведено в 14 недель. Заключение: болезнь Марфана установлена клинически, молекулярно-генетического подтверждения нет. Риск для потомства составляет 50% и расценивается как высокий. При отсутствии генетического исследования у женщины провести инвазивную пренатальную диагностику моногенного заболевания у плода не представляется возможным. Молекулярно-генетическое исследование в дальнейшем ни матери, ни плоду выполнено не было.
Пренатальное обследование плода. Комбинированный скрининг I триместра в 13 недель 2 дня: PAPP-A 0,229 МоМ, свободная β-субъединица хорионического гонадотропина 0,480 МоМ; расчетный риск трисомии 21 -1/601, трисомии 18 -1/394, трисомии 13 -1/1090; риск преэклампсии 1/428, задержки роста плода 1/109, преждевременных родов 1/929. Ультразвуковых маркеров хромосомной патологии не выявлено. Скрининг II триместра в 20 недель: двусторонняя пиелоэктазия 5,6 и 5,2 мм, низкая плацентация, толщина рубца на матке 3,3 мм. В 26 недель 1 день – пиелоэктазия слева 6,1 мм. В 32 недели 3 дня размеры плода непропорциональны и соответствуют 94-му процентилю, впервые описан уретерогидронефроз слева; толщина миометрия в области рубца 1,4 мм.
В 35 недель 3 дня при ультразвуковом исследовании предполагаемая масса плода составила 2834 г (93-й процентиль), окружность живота – 96-й процентиль. Наряду с уретерогидронефрозом слева, впервые описаны эхопризнаки кардиомегалии, отнесение к группе риска по дилатационной кардиомиопатии, по гипоплазии легких (легочно-головное отношение 0,36), по увеличению размеров желудка плода, по аномалии хрусталиков (диаметр на нижней границе нормы), а также по МВПР и генетической патологии. Толщина стенки матки в области рубца составила 1,0 мм.
Прицельная эхокардиография плода в 36 недель 5 дней (табл. 1) выявила выраженную кардиомегалию: сердце занимало 59% площади поперечного сечения грудной клетки при норме до 33%, двустороннюю дилатацию желудочков, неравномерное утолщение створок митрального и трикуспидального клапанов с регургитацией IV степени, расширение фиброзного кольца клапана легочной артерии, уменьшение размеров легких. Заключение: Эхопризнаки кардиомегалии, дилатационной кардиомиопатии. Подозрение на синдром Марфана у плода. Группа риска по гипоплазии легких. Допплерометрия в 36 недель 4 дня нарушений маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока не выявила (пульсационный индекс в маточных артериях 0,61, в артерии пуповины 0,70).

Таблица 1. Динамика эхокардиографических показателей: плод в 36 недель 5 дней и новорожденный в 1-е сутки жизни (настоящая беременность)
Table 1. Dynamics of echocardiographic parameters: fetus at 36 weeks and 5 days, and newborn on the 1st day of life (current pregnancy)
 

Показатель	Плод, 36 нед. 5 дней	Новорожденный, 1-е сутки
Площадь сердца в поперечном сечении грудной клетки, %	59 (норма до 33)	Не оценивалась
КДР левого желудочка, мм	26,0 (норма 8,6-15,6)	21,0
КДР правого желудочка, мм	22,5 (норма 9,9-17,9)	13,6
Фракция выброса левого желудочка, %	65	84
Митральный клапан	Створки неравномерно утолщены; регургитация IV степени	Створки утолщены, гиперэхогенны; регургитация III степени, градиент 72,2 мм рт. ст.
Трикуспидальный клапан	Створки неравномерно утолщены; регургитация IV степени	Створки утолщены; регургитация III степени, градиент 34,6 мм рт. ст.
Фиброзное кольцо аорты, мм	8,4 (норма 5,7-8,5)	7,3; синусы Вальсальвы 12,5
Фиброзное кольцо клапана легочной артерии, мм	9,7 (норма 6,5-9,5)	11,6
Межпредсердное сообщение	Открытое овальное окно 4,6 мм	Открытое овальное окно 5 мм с двунаправленным сбросом; аневризма межпредсердной перегородки 8,5 мм
Прочие находки	Легкие уменьшены в размерах; легочно-головное отношение 0,36	Открытый артериальный проток 2,9 мм без гемодинамической значимости; гипертрофия и дилатация обоих желудочков; аномально расположенная хорда левого желудочка

Примечание: КДР – конечно-диастолический размер. Нормативные значения приведены согласно протоколам ультразвукового исследования для соответствующего срока гестации.
Note: КДР – left ventricular end-diastolic dimension. Reference values are provided in accordance with ultrasound examination protocols for the corresponding gestational age.

Пренатальный консилиум в 33 недели заключил, что противопоказаний к вынашиванию со стороны материнской патологии нет, а прогноз для здоровья новорожденного неблагоприятный, для жизни – сомнительный. Повторный пренатальный консилиум в 36 недель 6 дней подтвердил неблагоприятный прогноз и рекомендовал прерывание беременности по медицинским показаниям. Женщина оформила письменный отказ. Принято решение о родоразрешении в 37 недель.
Госпитализация в отделение патологии беременности состоялась в 36 недель 4 дня. При поступлении состояние удовлетворительное, артериальное давление 110/70 мм рт. ст., частота сердечных сокращений 78 в минуту. Гемоглобин 108 г/л, средний объем эритроцита 76,0 фл, среднее содержание гемоглобина в эритроците 26,2 пг (железодефицитная анемия легкой степени; в динамике за беременность гемоглобин снизился со 134 до 108 г/л), лейкоциты 12,38 × 10⁹/л, тромбоциты 156 × 10⁹/л, фибриноген 5,22 г/л. Оценка риска венозных тромбоэмболических осложнений по шкале RCOG Green-top Guideline № 37a на антенатальном этапе – 0 баллов [8]. Консультация психолога: Эмоциональный фон неустойчивый, доминируют эмоции страха, отчаяния и беспомощности. Проведена рациональная и поддерживающая терапия.
Родоразрешение. В 37 недель 2 дня выполнено плановое кесарево сечение. Показания: рекомендация офтальмолога об исключении потужного периода. Вмешательство проведено в условиях общей анестезии с интубацией трахеи (индукция пропофолом, миорелаксация суксаметонием, интубация с первой попытки трубкой № 7,0). Объем вмешательства: лапаротомия по Пфанненштилю с иссечением старого кожного рубца, кесарево сечение в нижнем маточном сегменте по Гусакову, двусторонняя перевязка маточных артерий. Профилактически введены транексамовая кислота 1000 мг и ампициллин/сульбактам 1,5 г за 30 минут до разреза. Утеротоническая терапия – введен окситоцин 5 ЕД внутривенно. Продолжительность операции 46 минут, анестезии – 52 минуты. Кровопотеря 500 мл. Гемодинамика на всех этапах стабильная (артериальное давление 120/80 мм рт. ст., частота сердечных сокращений 78 в минуту, SpO₂ 100%). Осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и органа зрения не отмечено.
Послеродовый период. Первые сутки пациентка провела в отделении анестезиологии-реанимации, гемодинамика оставалась стабильной. На 1-е сутки гемоглобин 93 г/л, лейкоциты 16,1 × 10⁹/л, С-реактивный белок 55 мг/л, общий белок 57 г/л, альбумин 33 г/л – динамика, соответствующая закономерному послеоперационному ответу и кровопотере. Клинических признаков инфекции не было. Проводились антибактериальная терапия ампициллином/сульбактамом, тромбопрофилактика надропарином кальция 0,3 мл подкожно 1 раз в сутки (постнатальная оценка риска венозных тромбоэмболических осложнений – 4 балла) и эластическая компрессия нижних конечностей. На 3-и сутки при ультразвуковом исследовании инволюция матки расценена как достаточная. Родильница выписана в удовлетворительном состоянии.
Состояние новорожденного. Родился мальчик массой 2800 г, длиной 51 см, окружность головы 34 см, окружность груди 32 см, оценка по шкале Апгар 7 и 8 баллов.
С первых минут жизни отмечены дыхательные нарушения: акроцианоз, периоральный цианоз, выраженное втяжение по гаррисоновой борозде и нижним межреберьям, мышечная гипотония. Оценка по шкале Даунса возросла с 5 до 8 баллов, дыхательная недостаточность наросла до III степени. Начата масочная респираторная поддержка, на 5-й минуте выполнена интубация трахеи, продолжена аппаратная искусственная вентиляция легких. На 15-й минуте ребенок переведен в отделение анестезиологии-реанимации новорожденных в транспортном кувезе.
При осмотре генетиком на 1-е сутки описаны антимонголоидный разрез глаз, длинный нос, запавшая переносица, низко посаженные ушные раковины с задней ротацией, истонченная кожа с выраженным сосудистым рисунком, рыхлая морщинистая кожа в области суставных сгибов, арахнодактилия пальцев кистей и стоп, удлиненные конечности. Заключение: с учетом семейного анамнеза и клинической картины наиболее вероятен синдром Марфана. Рекомендовано секвенирование гена FBN1 либо панели «Наследственные заболевания соединительной ткани».
Невролог отметил выраженную арахнодактилию при отсутствии актуальной неврологической симптоматики.
Офтальмолог выявил мелкие передние камеры обоих глаз, ригидные зрачки, помутнение хрусталиков с отсутствием рефлекса с глазного дна. Заключение: врожденная аномалия глазных яблок обоих глаз, врожденные катаракты. Эктопия хрусталиков не визуализировалась.
Эхокардиография в 1-е сутки (табл. 1): сократительная функция миокарда левого желудочка удовлетворительная (фракция выброса 84%), створки митрального и трикуспидального клапанов утолщены, гиперэхогенны, регургитация III степени на обоих клапанах с градиентами 72,2 и 34,6 мм рт. ст. соответственно, регургитация I-II степени на аортальном клапане и клапане легочной артерии. Фиброзное кольцо аорты 7,3 мм, синусы Вальсальвы 12,5 мм. Открытый артериальный проток 2,9 мм без гемодинамической значимости, открытое овальное окно 5 мм с двунаправленным сбросом, аневризма межпредсердной перегородки на протяжении 8,5 мм с пролабированием в левое предсердие на 8,2 мм. Гипертрофия и дилатация обоих желудочков. Ультразвуковое исследование почек подтвердило гидронефроз слева (переднезадний размер лоханки 7,5 мм, чашечки до 3 мм) с истончением паренхимы левой почки до 5 мм и повышением индекса резистентности в левой почечной артерии до 0,92. Нейросонография: эхопризнаки перивентрикулярной отечности. В общем анализе крови лейкоциты 19,84 × 10⁹/л, гемоглобин 198 г/л, тромбоциты 255 × 10⁹/л; общий билирубин 52,2 мкмоль/л, аспартатаминотрансфераза 61 Ед/л.
Врачебный консилиум с участием детского кардиолога и кардиохирурга на 1-е сутки сформулировал диагноз: Респираторный дистресс-синдром новорожденного. Осложнение: Дыхательная недостаточность III степени. Сочетанное заболевание: Дилатационная кардиопатия, относительная недостаточность митрального и трикуспидального клапанов, хроническая сердечная недостаточность IIА. Сопутствующие: МВПР (гидронефроз слева, врожденный порок глазных яблок), открытое овальное окно, открытый артериальный проток без гемодинамической значимости. Фоновое состояние: синдром Марфана. Клинический прогноз расценен как неблагоприятный.
Назначена терапия сердечной недостаточности: спиронолактон 4 мг/кг/сут в два приема и фуросемид внутривенно дробно, с контролем электролитов, натрийуретического пептида и кардиоспецифических ферментов. От назначения бета-адреноблокаторов и дигоксина решено воздержаться с повторным рассмотрением вопроса на 5-7-е сутки. Проводилась антибактериальная терапия ампициллином/сульбактамом 75 мг/кг/сут и гентамицином 4 мг/кг/сут, профилактика геморрагической болезни новорожденного фитоменадионом.
Динамика оказалась существенно благоприятнее, чем у первого ребенка: потребность в кислороде снизилась со 100 до 25% в течение первых суток, ребенок экстубирован, к 3-м суткам жизни дышал самостоятельно, был кислородонезависим, дыхательная недостаточность регрессировала до I степени, гемодинамика оставалась стабильной, энтеральное питание усваивалось, диурез был адекватным. Сохранялись хроническая сердечная недостаточность IIА и желтуха. На момент подготовки публикации ребенок жив, продолжает наблюдение и лечение. Результаты молекулярно-генетического исследования ожидаются.
Сравнительная характеристика обеих беременностей и их исходов представлена в таблице 2.

Таблица 2. Сравнительная характеристика двух беременностей и их перинатальных исходов у пациентки с синдромом Марфана
Table 2. Comparative characteristics of two pregnancies and their perinatal outcomes in a patient with Marfan syndrome

Примечание (Note): ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция (acute respiratory viral infection); ДМЖП – дефект межжелудочковой перегородки (ventricular septal defect); ДКМП – дилатационная кардиомиопатия (dilated cardiomyopathy); ИВЛ – искусственная вентиляция легких (artificial lung ventilation); ХСН – хроническая сердечная недостаточность (chronic heart failure); ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание (disseminated intravascular coagulation).

ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящее наблюдение относится к нечастой в клинической практике ситуации, когда при СМ материнский прогноз оказывается существенно лучше плодового. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, СМ без дилатации аорты соответствует классу mWHO II-III, а беременность не рекомендуется при диаметре аорты более 45 мм. Бета-адреноблокаторы следует рассматривать на протяжении всей беременности (класс IIa, уровень доказательности C) [6]. Данные проспективного регистра ROPAC III, включившего 176 беременностей у 170 женщин с наследственными заболеваниями грудной аорты (из них 122 – с СМ) показали отсутствие материнской и неонатальной летальности при частоте больших сердечно-сосудистых событий 7,6% и расслоений аорты 3,5%. При этом прием бета-адреноблокаторов не сопровождался снижением частоты этих событий или темпов роста аорты [7, 8]. Эти данные согласуются с результатами метаанализа индивидуальных данных пациентов, продемонстрировавшего сопоставимое и умеренное влияние бета-адреноблокаторов и блокаторов рецепторов ангиотензина II на скорость прироста Z-критерия корня аорты вне беременности [9, 10].
У нашей пациентки сердечно-сосудистое состояние оставалось стабильным: фракция выброса левого желудочка 61%, отсутствие диастолической дисфункции, систолическое давление в легочной артерии 25 мм рт. ст., состоятельная пластика митрального клапана. Ни одного эпизода декомпенсации, аритмии или клинических признаков расслоения аорты не зарегистрировано ни во время беременности, ни в послеродовом периоде.
Клиническая картина у пациентки (тяжелая недостаточность митрального клапана, потребовавшая операции в подростковом возрасте, двусторонняя отслойка сетчатки, выраженные скелетные признаки) и фенотип обоих детей делают диагноз СМ высоковероятным, однако сам факт трехкратного повторения диагноза «клинически, без молекулярного подтверждения» в документации на протяжении более десяти лет заслуживает отдельного внимания.
Центральным событием данного наблюдения мы считаем заключение медико-генетической консультации в 14 недель, определяющий риск для потомства 50%, который расценивается как высокий. Однако при отсутствии молекулярно-генетического исследования у женщины провести инвазивную пренатальную диагностику моногенного заболевания у плода невозможно. Инвазивная пренатальная или преимплантационная диагностика моногенного заболевания технически выполнима только после идентификации конкретного патогенного варианта у пораженного родителя. Однако в клиническом смысле это означало, что при известном 50% риске и при уже случившейся перинатальной потере семья вступила во вторую беременность без единственного инструмента, способного дать определенный ответ.
Секвенирование FBN1 у матери следовало выполнить на прегравидарном этапе или, как минимум, немедленно после гибели первого ребенка, когда была доступна и его ДНК. Идентификация варианта у матери открывала бы три возможности: преимплантационное генетическое тестирование на моногенное заболевание, инвазивную пренатальную диагностику в I-II триместре и, при известном отцовском генотипе, неинвазивное пренатальное тестирование. Ни одна из них не была доступна во время настоящей беременности. Дополнительный аргумент в пользу молекулярной верификации дает работа Chesneau B. и соавт., показавшая, что родительский мозаицизм в FBN1 встречается примерно в 5% случаев, и что именно он лежал в основе первого молекулярно доказанного повторного случая ранней формы СМ в одной семье [3]. Без генотипирования оценка риска повторения в семье остается приблизительной.
Отдельного упоминания заслуживает то, что молекулярно-генетическое исследование не было выполнено и первому ребенку, погибшему на вторые сутки жизни. Между тем, именно посмертная генетическая диагностика при перинатальной потере, ассоциированной с МВПР, позволяет установить причину, уточнить риск повторения и спланировать следующую беременность.
Еще одна деталь, требующая внимания при последующем консультировании семьи, – это врожденные пороки мочевыделительной системы у обоих детей (подковообразная почка у первого и уретерогидронефроз слева у второго). Аномалии почек не относятся к диагностическим критериям СМ, и их повторение у сибсов может свидетельствовать либо о случайном сочетании, либо о более широком генетическом контексте. Это дополнительно обосновывает выбор не изолированного секвенирования FBN1, а панели генов наследственных заболеваний соединительной ткани или полноэкзомного секвенирования [11, 12].
При невозможности молекулярной диагностики единственным инструментом остается ультразвуковой [13, 14]. По данным систематического обзора Veiga-Fernández A. и соавт., включившего 55 наблюдений ранней формы СМ, пренатально диагноз был заподозрен лишь в 34,5% случаев, а наиболее частыми находками служили кардиомегалия, дилатация магистральных сосудов и митральная либо трикуспидальная регургитация. Летальность в течение первых 15 месяцев жизни составила 73,7% [10]. Wang X. и соавт. подчеркивают ключевую роль фетальной эхокардиографии и типичность дисплазии нескольких клапанов [11]. Описано, что предикторами ранней формы СМ у плода служат арахнодактилия и дилатация корня аорты, однако прогностические возможности одной лишь ультразвуковой диагностики ограничены [12].
В нашем наблюдении обращает на себя внимание хронология. Экстракардиальный порок (пиелоэктазия, затем уретерогидронефроз) был выявлен рано – в 20 недель, тогда как кардиальные изменения, определяющие прогноз, впервые описаны только в 35 недель 3 дня, а прицельная фетальная эхокардиография с полным набором измерений выполнена в 36 недель 5 дней. При этом в первой беременности кардиомегалия у плода документирована значительно раньше – уже к концу II триместра. Такая асимметрия сроков объясняется, по-видимому, естественным течением заболевания: клапанная недостаточность и кардиомегалия при ранней форме СМ прогрессируют, и в середине беременности сердце плода может выглядеть нормальным. Именно поэтому однократного скринингового исследования во II триместре при 50% риске недостаточно.
Беременным с СМ целесообразно планировать прицельную фетальную эхокардиографию экспертного уровня в 18-22 недели с обязательными повторными исследованиями в 28, 32 и 34-36 недель, с количественной оценкой отношения площади сердца к площади поперечного сечения грудной клетки, конечно-диастолических размеров желудочков, диаметра фиброзных колец и степени регургитации на всех клапанах. Раннее выявление признаков позволяет своевременно провести консилиум, обеспечить родоразрешение в стационаре с возможностями неонатальной кардиореанимации и заранее обсудить с семьей объем помощи новорожденному.
Кесарево сечение при СМ показано прежде всего при диаметре корня аорты более 45 мм или при расслоении аорты в анамнезе. При диаметре 40-45 мм допустимы влагалищные роды с эффективным обезболиванием и укорочением потужного периода, а убедительных доказательств того, что кесарево сечение само по себе предотвращает расслоение аорты, не получено [6, 7]. В нашем наблюдении показания к операции были не аортальными, а самостоятельными: рубец на матке и офтальмологическая рекомендация исключить потужной период у пациентки с многократно оперированной отслойкой сетчатки, силиконовой тампонадой, афакией и некомпенсированной вторичной глаукомой. Такая совокупность делает выбор оперативного родоразрешения обоснованным.
Фенотип второго ребенка, а именно арахнодактилия кистей и стоп, удлиненные конечности, рыхлая морщинистая кожа в области суставных сгибов, характерное строение лица, в сочетании с эхокардиографической картиной дисплазии и недостаточности митрального и трикуспидального клапанов, кардиомегалией и дилатацией желудочков, соответствует классическому описанию ранней формы СМ [4, 5]. Прогноз при этой форме серьезен: 66% летальность с медианой возраста смерти 1 месяц, причем 88% смертей приходится на первые 5 месяцев жизни [5]. Вместе с тем, ранняя форма СМ может протекать в разных вариантах – от жизнеугрожающего состояния в первые часы жизни до варианта, оставляющего «терапевтическое окно» для кардиохирургического вмешательства. Показательно, что дети, прожившие более 16 месяцев, оперировались в более позднем возрасте (медиана 13 месяцев против 2 месяцев у умерших), а благоприятнее протекали случаи с однонуклеотидными заменами и небольшими делециями без сдвига рамки по сравнению с протяженными делециями в экзонах 24-32 [5]. Это придает молекулярной диагностике не только консультативное, но и прямое прогностическое и тактическое значение, что и обосновывает рекомендацию консилиума воздержаться от бета-адреноблокаторов и дигоксина до получения дополнительных данных.
Второй ребенок в описываемой семье имел заметно более благоприятный ранний неонатальный период, чем первый: оценка по Апгар 7/8 против 1/5/5 баллов, снижение потребности в кислороде со 100 до 25% за первые сутки и экстубация к третьим суткам против прогрессирующей полиорганной недостаточности и смерти на вторые сутки. Различие может отражать как больший гестационный срок при родоразрешении (37 недель 2 дня против 35 недель 3 дня) и плановый характер операции, так и меньшую выраженность клапанной недостаточности. Однако прогноз остается неблагоприятным.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленное наблюдение демонстрирует ситуацию, в которой при СМ материнский сердечно-сосудистый риск был успешно контролируем, а перинатальный исход определялся наследованием заболевания. Обе беременности завершились рождением ребенка с ранней формой СМ. Первый ребенок умер на вторые сутки жизни, второй пережил ранний неонатальный период с хронической сердечной недостаточностью IIА и неблагоприятным клиническим прогнозом.
Ключевым препятствием, лишившим семью возможности определенной пренатальной диагностики, стало отсутствие молекулярно-генетической верификации диагноза у матери. Из наблюдения вытекают три практических положения. Во-первых, женщинам с клиническим диагнозом СМ секвенирование FBN1 (или панели генов наследственных заболеваний соединительной ткани) должно выполняться на прегравидарном этапе, а при перинатальной потере, ассоциированной с множественными пороками развития, генетическое исследование целесообразно проводить и погибшему ребенку. Во-вторых, протокол эхокардиографии у беременной с СМ обязан содержать абсолютный диаметр корня аорты и Z-критерий с оценкой динамики. В-третьих, при 50% риске наследования однократной фетальной эхокардиографии во II триместре недостаточно: кардиальные проявления ранней формы СМ могут манифестировать в III триместре, что требует повторных прицельных исследований.
Соблюдение этих условий не изменяет естественного течения заболевания у плода, но переводит принятие решений семьей и врачами из области вероятностей в область определенности и обеспечивает своевременную маршрутизацию и подготовку неонатальной помощи.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1.      Milewicz DM, Braverman AC, De Backer J, Morris SA, Boileau C, Maumenee IH, et al. Marfan syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2021; 7(1): 64. doi: 10.1038/s41572-021-00298-7
2.      Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, Callewaert BL, De Backer J, Devereux RB, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010; 47(7): 476-485. doi: 10.1136/jmg.2009.072785
3.      Chesneau B, Plancke A, Rolland G, Chassaing N, Coubes C, Brischoux-Boucher E, et al. Parental mosaicism in Marfan and Ehlers-Danlos syndromes and related disorders. Eur J Hum Genet. 2021; 29(5): 771-779. doi: 10.1038/s41431-020-00797-3
4.      Kemezyte A, Gegieckiene R, Burnyte B. Genotype-phenotype spectrum and prognosis of early-onset Marfan syndrome. BMC Pediatr. 2023; 23(1): 539. doi: 10.1186/s12887-023-04357-8
5.      van der Leest EC, van der Hulst AE, Pals G, Zhytnik L, Lai L, Jacquemart C, et al. Genotype-phenotype correlations, treatment, and prognosis of children with early-onset (neonatal) Marfan syndrome. Clin Genet. 2025; 108(2): 134-145. doi: 10.1111/cge.14722
6.      Vogel AD, Galan GM, Rajab TK. A Concise Review of Marfan Syndrome with a Congenital Cardiac Surgery Focus. Cardiol Rev. 2024; 33(2): 166-170. doi: 10.1097/CRD.0000000000000619
7.      Peters PNJ, van der Zande JA, De Backer J, Jondeau G, Ahmad O, Richardson M, et al. Pregnancy outcomes in women with heritable thoracic aortic disease: data from the EORP ESC registry of pregnancy and cardiac disease (ROPAC) III. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2025; 11(7): 1091-1107. doi: 10.1093/ehjqcco/qcaf038
8.      Spencer M. Marfan syndrome. Nursing. 2024; 54(4): 19-25. doi: 10.1097/01.NURSE.0001007604.09204.9a
9.      Pitcher A, Spata E, Emberson J, Davies K, Halls H, Holland L, et al. Angiotensin receptor blockers and beta blockers in Marfan syndrome: an individual patient data meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2022; 400(10355): 822-831. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01534-3
10.    Veiga-Fernandez A, Joigneau Prieto L, Alvarez T, Ruiz Y, Perez R, Gamez F, et al. Perinatal diagnosis and management of early-onset Marfan syndrome: case report and systematic review. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019; 33(14): 2493-2504. doi: 10.1080/14767058.2018.1552935
11.    Wang X, Sun L, Liu XW, Shang JF, He YH. Prenatal diagnosis of Marfan syndrome by fetal echocardiography: a case report and review of cardiovascular manifestations. Echocardiography. 2019; 37(2): 359-362. doi: 10.1111/echo.14577
12.    Soma K, Kitagawa Y, Toki T, Miura F, Shimada J, Sato T, et al. Early-onset Marfan syndrome with a novel missense mutation: a case report. J Cardiol Cases. 2023; 27(6): 283-286. doi: 10.1016/j.jccase.2023.02.019
13.    Zhang QN, Xu FL, Shi SS. Early-onset Marfan syndrome with aortic dilatation and giant pulmonary artery aneurysm: a case report. Turk Gogus Kalp Damar Cerrahisi Derg. 2023; 32(1): 93-96. doi: 10.5606/tgkdc.dergisi.2024.24850
14.    Connolly HM, Niaz T, Bowen JM. What Is Marfan Syndrome? JAMA. 2023; 329(18): 1618. doi: 10.1001/jama.2023.3826

Корреспонденцию адресовать:

ЕЛГИНА Светлана Ивановна
650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22 а, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России
Тел: 8 (3842) 73-48-56   E-mail: elginas.i@mail.ru

Сведения об авторах:

МОЗЕС Вадим Гельевич
доктор мед. наук, профессор, директор медицинского института, ФГБОУ ВО КемГУ, 650000, г. Кемерово, ул. Красная, д. 6, Россия
E-mail: vadimmoses@mail.ru   ORCID: 0000-0002-3269-9018

ГРИШКЕВИЧ Елена Валентиновна
зав. отделением патологии беременности, ГАУЗ КОКБ им. С.В. Беляева, 650066, г. Кемерово, Октябрьский пр., д. 22, Россия
E-mail: e.grishkevich1947@gmail.ru   ORCID: 0009-0001-3530-3429

ОВЧАРОВА Полина Андреевна
врач акушер-гинеколог отделения акушерского патологии беременности, ГАУЗ КОКБ С.В. Беляева, 650066, г. Кемерово, Октябрьский пр., д. 22, Россия
E-mail: polinochka_ovcharova@mail.ru   ORCID: 0000-0002-0061-3857

ВЕЙС Алена Олеговна
ассистент кафедры акушерства и гинекологии им. проф. Г.А. Ушаковой, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а, Россия
E-mail: a.o.veys@yandex.ru   ORCID: 0009-0008-5452-2388

ЕЛГИНА Светлана Ивановна
доктор мед. наук, доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии им. проф. Г.А. Ушаковой, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а, Россия
E-mail: elginas.i@mail.ru   ORCID: 0000-0002-6966-2681

РУДАЕВА Елена Владимировна
канд. мед. наук, доцент, доцент кафедры акушерства и гинекологи им. Г.А. Ушаковой, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а, Россия
E-mail: rudaeva@mail.ru   ORCID: 0000-0002-6599-9906

ЧЕРНЫХ Наталья Степановна
канд. мед. наук, доцент, доцент кафедры поликлинической педиатрии, пропедевтики детских болезней и последипломной подготовки, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22А, Россия
E-mail: nastep@mail.ru   ORCID: 0000-0001-5164-7494

МОЗЕС Кира Борисовна
ассистент кафедры поликлинической терапии и сестринского дела, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, 650056, г. Кемерово, ул.Ворошилова, д. 22а, Россия
E-mail: kbsolo@mail.ru   ORCID: 0000-0003-2906-6217

Information about authors:

MOSES Vadim Gelievich
doctor of medical sciences, professor, director of the Medical Institute, Kemerovo State University, 650000, Kemerovo, Krasnaya St., 6, Russia
E-mail: vadimmoses@mail.ru   ORCID: 0000-0002-3269-9018

GRISHKEVICH Elena Valentinovna
head of the department of pregnancy pathology, Kuzbass Regional Clinical Hospital named after S.V. Belyaev, 650066, Kemerovo, Oktyabrsky Pr., 22, Russia
E-mail: e.grishkevich1947@gmail.ru  ORCID: 0009-0001-3530-3429

OVCHAROVA Polina Andreevna
obstetrician‑gynecologist at the department of obstetric pathology of pregnancy, Kuzbass Regional Clinical Hospital named after S.V. Belyaev, 650066, Kemerovo, Oktyabrsky Pr., 22, Russia
E-mail: polinochka_ovcharova@mail.ru   ORCID: 0000-0002-0061-3857

VEYS Alena Olegovna
assistant at the department of obstetrics and gynecology named after prof. G.A. Ushakova, Kemerovo State Medical University, 650056, Kemerovo, Voroshilova St., 22a, Russia
E-mail: a.o.veys@yandex.ru   ORCID: 0009-0008-5452-2388

ELGINA Svetlana Ivanovna
doctor of medical sciences, docent, professor of the department of obstetrics and gynecology named after G.A. Ushakova, Kemerovo State Medical University, 650056, Kemerovo, Voroshilova St., 22a, Russia
E-mail: elginas.i@mail.ru   ORCID:0000-0002-6966-2681

RUDAEVA Elena Vladimirovna
candidateof medical sciences, docent, docent of the department of obstetrics and gynecology named after G.A. Ushakova, Kemerovo State Medical University, 650056, Kemerovo, Voroshilova St., 22a, Russia
E-mail: rudaeva@mail.ru   ORCID: 0000-0002-6599-9906

MOSES Kira Borisovna
assistant of the department of polyclinic therapy and nursing, Kemerovo State Medical University, 650056, Kemerovo, Voroshilova St., 22a, Russia
E-mail: kbsolo@mail.ru   ORCID: 0000-0003-2906-6217