Шибельгут Н.М., Гришкевич Е., Рудаева Е.В., Мозес В.Г., Елгина С.И., Мозес К.Б.

Кузбасская областная клиническая больница имени С.В. Беляева, Кемеровский государственный медицинский университет, Кемеровский государственный университет,
г. Кемерово, Россия

ТЯЖЕЛАЯ ПРЕЭКЛАМПСИЯ В СОЧЕТАНИИ С ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫМ ХОЛЕСТАЗОМ БЕРЕМЕННЫХ ПРИ МОНОХОРИАЛЬНОЙ МОНОАМНИОТИЧЕСКОЙ ДВОЙНЕ ПОСЛЕ ЭКО: КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Сочетание тяжелой преэклампсии (ПЭ) и внутрипеченочного холестаза беременных (ВПХБ) при многоплодной беременности относится к наиболее неблагоприятным акушерским осложнениям ввиду суммирования материнских и перинатальных рисков. По данным последних метаанализов, ВПХБ повышает риск развития ПЭ в 2,6 раза, а при многоплодии диагностируется в 3-5 раз чаще, чем при одноплодной беременности, и характеризуется более ранней манифестацией и более высоким уровнем желчных кислот в сыворотке крови.
Представлен клинический случай первобеременной пациентки 27 лет после четвертой попытки ЭКО/ИКСИ/ПИКСИ с монохориальной моноамниотической (МХМА) двойней, течение беременности которой осложнилось тяжелой преэклампсией и внутрипеченочным холестазом беременной. Своевременная диагностика, мультидисциплинарное ведение и обоснованное досрочное родоразрешение позволили избежать материнских и перинатальных потерь. Интраоперационно у плодов было диагностировано сложное переплетение и множественные узлы пуповин – характерное осложнение МХМА-двойни; подтвержден фето-фетальный трансфузионный синдром (ФФТС) I степени.

Ключевые слова: тяжелая преэклампсия; внутрипеченочный холестаз беременных; холестатический гепатит; монохориальная моноамниотическая двойня; фето-фетальный трансфузионный синдром

Shibelgut N.M., Grishkevich E.V., M.G., Rudaeva E.V., Moses V.G., Еlgina S.I., Moses K.B.

Kuzbass Regional Clinical Hospital named after S.V. Belyaev, Kemerovo State Medical University, Kemerovo State University,
Kemerovo, Russia

SEVERE PREECLAMPSIA COMBINED WITH INTRAHEPATIC CHOLESTASIS OF PREGNANCY IN MONOCHORIONOC MONOAMNIOTIC TWINS AFTER IVF: A CLINICAL OBSERVATION

The combination of severe preeclampsia (PE) and intrahepatic cholestasis of pregnancy (IHCP) in multiple pregnancies is considered one of the most unfavorable obstetric situations due to the combined maternal and perinatal risks. According to recent meta-analyses, IHCP increases the risk of developing PE by 2.6 times and is diagnosed 3-5 times more frequently in multiple pregnancies than in singleton pregnancies.
It is characterized by earlier manifestation and higher serum bile acid levels. This clinical case of a 27-year-old primigravida carrying monochorionic monoamniotic (MCMA) twins after her fourth attempt at IVF/ICSI/PICSI is presented. The pregnancy was complicated by severe preeclampsia and IHCP. Timely diagnosis, multidisciplinary management, and informed early delivery prevented maternal and perinatal losses. Intraoperatively, the fetuses were diagnosed with complex intertwining and multiple knots of the umbilical cords, a characteristic complication of MCMA twins; stage I twin-to-twin transfusion syndrome (TTTS) was confirmed.

Key words: severe preeclampsia; intrahepatic cholestasis of pregnancy; cholestatic hepatitis; monochorionic monoamniotic twins; twin-to-twin transfusion syndrome

Преэклампсия (ПЭ) и внутрипеченочный холестаз беременных (ВПХБ) являются одними из наиболее серьезных осложнений беременности, ассоциированных с высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью [1, 2].
Многоплодная беременность, наступившая в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), относятся к независимым факторам риска как ПЭ, так и ВПХБ. По данным крупного популяционного исследования Chantanahom N., Phupong V. [3], частота ПЭ при двойне достигает 12-20%, что в 2-3 раза выше, чем при одноплодной беременности. Dai F. et al. [4] в ретроспективном пятилетнем исследовании дихориальных двоен после ЭКО продемонстрировали, что вспомогательные репродуктивные технологии независимо ассоциированы с увеличением риска гипертензивных расстройств беременности (HDP) и ПЭ, особенно при сочетании с такими факторами, как первая беременность, возраст матери более 35 лет, ожирение и хроническая гипертензия.
Сочетание ВПХБ и ПЭ в рамках одной беременности – далеко не случайное явление. В метаанализе Huang X. et al. [5], включившем более 4000 пациенток, была продемонстрирована статистически значимая ассоциация ВПХБ с развитием ПЭ (ОР 2,64; p < 0,001), абсолютная частота ПЭ среди женщин с ВПХБ составила 7,78% против 2,41% в группе сравнения. Axelsen M.D. et al. [6] в датском исследовании «случай-контроль» показали, что у пациенток с двойней ВПХБ манифестирует в среднем на 33-й неделе (на 2-4 недели раньше, чем при одноплодной беременности), сывороточные уровни желчных кислот выше, а сочетание с ПЭ встречается значимо чаще (19,6% против 3,9%; p = 0,001). По данным «The effect of twin pregnancy in ICP» (2024), 61% женщин с двойней и ВПХБ рожают до 37 + 0 недели в сравнении с 12% при одноплодной беременности.
Патогенетические связи между ПЭ и ВПХБ изучены неполностью, однако в последние годы получены новые данные. Холевые и хенодезоксихолевые кислоты обладают вазоактивным и проинфламматорным эффектом: они активируют рецепторы Gpbar1/TGR5 и сигнальный путь NF-κB в плацентарной ткани, способствуя эндотелиальной дисфункции, оксидативному стрессу и снижению биодоступности оксида азота. С другой стороны, сама плацента является ключевым органом обмена желчных кислот, нарушение ее двунаправленного транспортного аппарата сопровождает как ПЭ, так и ВПХБ, и формирует общий патогенетический «мост» между этими состояниями [5, 6]. По данным исследования Su J. et al. [7], у пациенток с ПЭ обнаруживалось достоверное повышение концентрации первичных желчных кислот (холевой, хенодезоксихолевой) и их конъюгатов, что коррелирует с тяжестью состояния и протеинурией.
Несмотря на возрастающий объем литературы, посвященной как преэклампсии, так и ВПХБ, их сочетанные формы при МХМА-двойне после ЭКО описаны в единичных публикациях, а оптимальные сроки и тактика родоразрешения остаются предметом обсуждения.
Цель настоящего сообщения – представление клинического случая первобеременной пациентки 27 лет после четвертой попытки ЭКО/ИКСИ/ПИКСИ с монохориальной моноамниотической (МХМА) двойней, течение беременности которой осложнилось тяжелой преэклампсией, внутрипеченочным холестазом беременной и фето-фетально трансфузионным синдромом I степени.
Пациентка А., 27 лет, была госпитализирована в акушерское отделение патологии беременности в плановом порядке в сроке беременности 30 недель + 4 дня для дообследования и решения вопроса о сроке и методе родоразрешения. Данная беременность наступила после четвертой попытки ЭКО с ИКСИ и ПИКСИ, выполненной по поводу мужского фактора бесплодия.
Течение беременности на фоне гормональной поддержки микронизированным прогестероном 800 мг/сут., осложнилось гестационным сахарным диабетом, селективной задержкой роста плода (sIUGR), фето-фетально трансфузионным синдромом (ФФТС), бессимптомной бактериурией.
В сроке 28 недель гестации был диагностирован внутрипеченочный холестаз беременной легкой степени тяжести, проводилась коррекция урсодезоксихолевой кислотой в режиме 250-250-250 мг (750 мг/сут). Пациентке была рекомендована плановая дородовая госпитализация в стационар III уровня в сроке 31 неделя гестации для проведения профилактики респираторного дистресс-синдрома (РДС) плодов и подготовки к плановому родоразрешению путем операции кесарева сечения в сроке 32-33 недели беременности в соответствии с рекомендациями для МХМА-двойни.
При поступлении было проведено УЗИ плодов и плаценты: масса первого плода составила 1720 г, второго – 2140 г (дискордантность 19%), плацента располагалась по передне-задней стенке матки, толщина была увеличена до 55 мм с множественными точечными гиперэхогенными включениями, индекс амниотической жидкости 8, эхопризнаки истмико-цервикальной недостаточности. Допплерометрия: маточно-плацентарный и плодово-плацентарный кровоток не нарушен, ЧСС первого плода 162 удара/минуту (тахикардия), второго – 147 ударов в минуту. В динамике: МСС в СМА первого плода 58 см/с, МоМ 1,36 – ультразвуковые признаки анемии средне-тяжелой степени у первого плода-донора при ФФТС. Лабораторные показатели представлены в таблице.

Таблица. Динамика лабораторных показателей
Table. Dynamics of laboratory parameters

Динамика лабораторных показателей наглядно демонстрировала прогрессирование преэклампсии: за четверо суток произошло более чем трехкратное увеличение суточной протеинурии (с 2,13 до 6,97 г/сутки), двухкратное нарастание АЛТ и АСТ, снижение гемоглобина. Была диагностирована цилиндурия, показатели креатинина и мочевины оставались в пределах референсных значений, однако клубочковая фильтрация по данным пробы Реберга составила 48,6 мл/мин. Была подтверждена тяжелая сидеропения: уровень ферритина – 7,21 мкг/л, железо сыворотки – 6 мкмоль/л.
По данным СМАД: средние дневные/ночные показатели САД 122/121 мм рт. ст., ДАД 77/75 мм рт. ст., максимум 138/82 мм рт. ст., профиль non-dipper.
На основании совокупности клинико-лабораторных данных был выставлен диагноз:
Основной: Беременность 31 неделя + 3 дня монохориальной моноамниотической двойней.
Осложнения: Тяжелая преэклампсия. Холестатический гепатит легкой степени тяжести сложного генеза (лекарственно-индуцированный, гестационный, билиарный сладж). Фето-фетально трансфузионный синдромом I степени. Гестационный сахарный диабет на диете. Гестационная анемия средней степени тяжести.
Сопутствующий: ВРТ-ЭКО. ИКСИ. ПИКСИ. Миопия высокой степени справа, средней степени слева. Амблиопия обоих глаз. Хронический иридоциклит
Учитывая прогрессирование симптомов, тяжелую преэклампсию и крайне неблагоприятный тип хориальности (МХМА с риском внезапной интранатальной гибели плодов), дальнейшее пролонгирование беременности было признано нецелесообразным.
Интраоперационно: первым был извлечен плод женского пола массой 1540 грамм, ростом 41 см с оценкой по шкале Апгар 1/3/5 баллов, вторым – плод женского пола массой 1960 грамм, длиной 41 см с оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов. Дискордантность массы новорожденных составила 21,4%. Плацента располагалась по передней стенке матки, была удалена методом контролируемых тракций. Прикрепление пуповин краевое, расстояние между местами прикрепления 3 см. Длина пуповин составила 30-100 см. Пуповины обоих плодов были переплетены и формировали конгломерат из множества узлов – патогномоничное для МХМА-двойни осложнение (рис.).

Рисунок. Переплетение пуповин с формированием конгломерата из множества узлов при МХМА-двойне
Figure. Intertwining of the umbilical cords with the formation of a conglomerate of multiple nodes in MCMA twins

 

На переднюю и заднюю стенки матки были наложены компрессионные сборочные швы. Общая интраоперационная кровопотеря составила 600 мл (риск ВТЭО по шкале RCOG Green-top Guideline №37а – 4 балла, ГСО – высокий риск).
Оба новорожденных были переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии и далее в отделение патологии новорожденных. Состояние первого ребенка из двойни при рождении крайне тяжелое, диагностирован РДСН, сочетанный ФФТС, синдром полиорганной недостаточности, врожденная анемия тяжелой степени тяжести, требовавшая трансфузии эритроцитной взвеси O(I) Rh-отрицательной фенотипа (с+е+), врожденный порок сердца (мышечный дефект межжелудочковой перегородки и открытое овальное окно), перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС тяжелой степени тяжести, синдром угнетения ЦНС. Второй ребенок был расценен как реципиент при ФФТС.
Послеоперационный послеродовый период протекал без осложнений. Лабораторно была диагностирована анемия тяжелой степени тяжести, проводилась коррекция путем гемотрансфузии эритроцитной взвеси. На фоне продолжающейся терапии УДХК (урсосан 500 мг 2 раза в сутки) была отмечена положительная динамика трансаминаз (АСТ и АЛТ – снижение в течение 10 суток до уровня менее 3 верхних границ нормы), нормализация суточной протеинурии. Контроль АД в течение всего послеродового периода – нормотония.
На десятые сутки послеоперационного послеродового периода пациентка была выписана на амбулаторный этап наблюдения с рекомендациями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленное клиническое наблюдение иллюстрирует одновременное сочетание нескольких клинически значимых и патогенетически взаимосвязанных осложнений беременности у одной пациентки: ВРТ-индуцированная МХМА-двойня, гестационный сахарный диабет, холестатический гепатит сложного генеза, тяжелая преэклампсия с признаками поражения печени и почек, тяжелая железодефицитная анемия, ФФТС I степени и переплетение пуповин.
Кумулятивный эффект факторов высокого риска (ВРТ, многоплодие, МХМА-хориальность, ГСД) реализовался в виде двух взаимно потенцирующих осложнений – ПЭ и ВПХБ, ассоциированных через общие патогенетические пути, включающие эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс и воздействие желчных кислот на трофобласт. Холестатический гепатит у пациентки имел сложный генез: исходно – гестационный, на фоне многоплодной беременности после ВРТ как факторов риска ВПХБ, далее присоединились лекарственно-индуцированный компонент (продолжительное применение прогестерона в высоких дозах) и билиарный сладж.
Своевременное досрочное оперативное родоразрешение, продолжающаяся терапия УДХК и адекватное ведение послеродового периода с гемотрансфузией позволили избежать серьезных материнских осложнений, оба новорожденных вышли из критического состояния и были переведены под наблюдение в отделение патологии новорожденных.
Сочетание факторов риска делает этот случай показательным для иллюстрации междисциплинарного подхода и принципов своевременного принятия решений о сроках родоразрешения.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1.      Hobson SR, Cohen ER, Gandhi S, Jain V, Niles KM, Roy-Lacroix MÈ, Wo BL. Guideline No. 452: Diagnosis and management of intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Obstet Gynaecol Can. 2024; 46(8):102618. doi: 10.1016/j.jogc.2024.102618
2.      European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of liver diseases in pregnancy. J Hepatol. 2023; 79(3): 768-828. doi: 10.1016/j.jhep.2023.03.006
3.      Chantanahom N, Phupong V. Clinical risk factors for preeclampsia in twin pregnancies: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2021; 16(4): e0249555. doi: 10.1371/journal.pone.0249555
4.      Dai F, Pan S, Lan Y, Tan H, Li J, Hua Y. Pregnancy outcomes and risk factors for preeclampsia in dichorionic twin pregnancies after in vitro fertilization: a five-year retrospective study. BMC Pregnancy Childbirth. 2022; 22(1): 830. doi: 10.1186/s12884-022-05184-y
5.      Huang X, Gu H, Shen P, Zhang X, Fei A. Systematic review and meta-analysis: evaluating the influence of intrahepatic cholestasis of pregnancy on obstetric and neonatal outcomes. PLoS One. 2024; 19(6): e0304604. doi: 10.1371/journal.pone.0304604
6.      Axelsen SM, Schmidt MC, Kampmann U, Grønbæk H, Fuglsang J. The effect of twin pregnancy in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a case-control study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2024; 103(10): 1994-2001. doi: 10.1111/aogs.14928
7.      Su J, Ma L, Xiong X, Gu X, Wang Y, Jia K. Metabonomics of serum bile acids in patients with pre-eclampsia. Sci Rep. 2025; 15: 34028. doi: 10.1038/s41598-025-13611-1

Корреспонденцию адресовать:

ЕЛГИНА Светлана Ивановна
650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22 а, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России
Тел: 8 (3842) 73-48-56    E-mail: elginas.i@mail.ru

Сведения об авторах:

ШИБЕЛЬГУТ Нонна Марковна
канд. мед. наук, зам. главного врача по акушерско-гинекологической службе, ГАУЗ КОКБ им. С.В. Беляева, 650066, г. Кемерово, Октябрьский пр., д. 22, Россия
E-mail: nonna.shibelgut@mail.ru   ORCID: 0000-0002-2075-5529

ГРИШКЕВИЧ Елена Валентиновна
зав. отделением патологии беременности, ГАУЗ КОКБ им. С.В. Беляева, 650066, г. Кемерово, Октябрьский пр., д. 22, Россия
E-mail: e.grishkevich1947@gmail.ru   ORCID: 0009-0001-3530-3429

РУДАЕВА Елена Владимировна
канд. мед. наук, доцент, доцент кафедры акушерства и гинекологи им. Г.А. Ушаковой, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а, Россия
E-mail: rudaeva@mail.ru   ORCID: 0000-0002-6599-9906

МОЗЕС Вадим Гельевич
доктор мед. наук, профессор, директор медицинского института, ФГБОУ ВО КемГУ, 650000, г. Кемерово, ул. Красная, д. 6, Россия
E-mail: vadimmoses@mail.ru   ORCID: 0000-0002-3269-9018

ЕЛГИНА Светлана Ивановна
доктор мед. наук, доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии им. Г.А. Ушаковой, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а, Россия. E-mail: elginas.i@mail.ru   ORCID: 0000-0002-6966-2681

МОЗЕС Кира Борисовна
ассистент кафедры поликлинической терапии и сестринского дела, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а, Россия
E-mail: kbsolo@mail.ru   ORCID: 0000-0003-2906-6217

Information about authors:

SHIBElGUT Nonna Markovna
candidate of medical sciences, deputy chief physician for obstetrics and gynecology Kuzbass Regional Clinical Hospital named after S.V. Belyaev, 650066, Kemerovo, Oktyabrsky Pr., 22, Russia
E-mail: nonna.shibelgut@mail.ru   ORCID: 0000-0002-2075-5529

GRISHKEVICH Elena Valentinovna
head of the obstetrics department of pregnancy pathology, Kuzbass Regional Clinical Hospital named after S.V. Belyaev, 650066, Kemerovo, Oktyabrsky Pr., 22, Russia
E-mail: e.grishkevich1947@gmail.ru   ORCID: 0009-0001-3530-3429

RUDAEVA Elena Vladimirovna
candidate of medical sciences, docent, docent of the department of obstetrics and gynecology named after G.A. Ushakova, Kemerovo State Medical University, 650056, Kemerovo, Voroshilova Str., 22a, Russia
E-mail: rudaeva@mail.ru   ORCID: 0000-0002-6599-9906

MOSES Vadim Gelievich
doctor of medical sciences, professor, director of the medical institute, Kemerovo State University, 650000, Kemerovo, Krasnaya Str., 6, Russia
E-mail: vadimmoses@mail.ru   ORCID: 0000-0002-3269-9018

ELGINA Svetlana Ivanovna
doctor of medical sciences, docent, professor of the department of obstetrics and gynecology named after G.A. Ushakova, Kemerovo State Medical University, 650056, Kemerovo, Voroshilova Str., 22a, Russia
E-mail: elginas.i@mail.ru   ORCID: 0000-0002-6966-2681

MOSES Kira Borisovna
assistant of the department of polyclinic therapy and nursing, Kemerovo State Medical University, 650056, Kemerovo, Voroshilova Str., 22a, Russia
E-mail: kbsolo@mail.ru   ORCID: 0000-0003-2906-6217