• Главная
• Редакция
• Вход
• Регистрация
• Поиск
• Свежий номер
• Архив
• Новости
• Статистика

Чистякова Г.Н., Черешнев В.А., Ревер С.В.

Уральский НИИ охраны материнства и младенчества, Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения РАН, Уральский Федеральный университет им. Первого президента России Б.Н. Ельцина, Клинико-диагностический центр «Охрана здоровья матери и ребенка»,
г. Екатеринбург, Россия

НЕЙРОПЛАЦЕНТОЛОГИЯ И ДИНАМИКА ЦИТОКИНОВ ПРИ РАЗВИТИИ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ

В настоящее время активно изучается концепция влияния плаценты на программирование неврологических и нейропсихологических отклонений плода и новорожденного, вызванных выделением провоспалительных веществ и дефицитом регуляторных нейроэндокринных функций плаценты.
Цель исследования – установление связи содержания медиаторов внеклеточного взаимодействия у матерей и развитием неврологических нарушений у новорожденных, а также определение цитокинового профиля у детей с неврологическим дефицитом.
Материалы и методы. Обследованы 50 доношенных детей, выписанных из роддома в удовлетворительном состоянии. Проанализированы уровни С-реактивного белка, ключевых провоспалительных (IL-1β, IFN-γ, IL-8, IL-6, TNF-α) и противовоспалительных (IL-10, IL-4) цитокинов в пуповинной крови в возрасте 3 суток жизни в 3 месяцев жизни ребенка. В возрасте 3 месяцев, в зависимости от наличия или отсутствия двигательных нарушений, дети были поделены на группы. Проверка статистических гипотез осуществлялись с использованием U-критерия Манна-Уитни, критерия Стьюдента. Статистические данные о концентрации цитокинов были преобразованы в стандартизированные значения со средним значением.
Результаты. В крови матерей, дети которых реализовали неврологические нарушения, отмечалось статистически значимое повышение уровня IL-1β. У этой группы детей показана повышенная активность провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-8) при рождении, в возрасте 3 суток (IL-8, TNF-α), в возрасте 3 месяцев жизни (IL-8, IL-10), что соответствует картине хронической воспалительной реакции.
Недостаточность выработки противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-4), отмеченная в пуповинной крови и в возрасте 3-х месяцев жизни, приводит к дисбалансу иммунных процессов, что затрудняет восстановление структурно-функциональных свойств мозговой ткани.
Заключение. У условно здоровых детей баланс про- и противовоспалительных цитокинов к 3 месяцам имеет разнонаправленный характер, а у детей с развившейся неврологической патологией профиль всех изучаемых цитокинов схож, и отражает тяжесть клинического состояния.

Ключевые слова: цитокины; новорожденный; неврологические нарушения; воспаление

Chistyakova G.N., Chereznev V.A., Rever S.V.

Urals Research Institute for Maternal and Child Health, Institute of Immunology and Physiology, B. Yeltsin Ural Federal University, Medical Center "Health Care of Mother and Child",
Ekaterinburg, Russia

NEUROPLACENTOLOGY AND CYTOKINE DYNAMICS IN THE DEVELOPMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS IN CHILDREN

Тhere is active research into the concept of placental influence on programming neurological and neuropyschological disorders in fetuses and newborns caused by release of pro-inflammatory substances and deficiency of regulatory neuroendocrine placenta functions.
The aim of this study was to establish a relationship between maternal levels of extracellular interaction mediators and the development of neurological disorders in neonates as well as determine cytokine profiles in children with neurological deficits.
Materials and methods. We examined 50 full-term infants discharged from maternity hospital in satisfactory condition. Levels of C-reactive protein, key pro-inflammatory (IL-1β, IFN-γ, IL-8, IL-6, TNF-α) and anti-inflammatory (IL-10, IL-4) cytokines were analyzed in umbilical cord blood at birth, at age three days, and at three months old. At three months of age, depending on presence or absence of motor impairments, children were divided into groups. Statistical hypotheses testing utilized Mann-Whitney U test and Student's t-test. Standardized values based on mean concentration were used for statistical data transformation.
Results. In mothers whose children developed neurological disorders, statistically significant elevation of IL-1β level was observed. These children showed increased activity of pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-8) at birth, at day three (IL-8, TNF-α), and at three months (IL-8, IL-10). This corresponds to a chronic inflammatory reaction pattern. Insufficient production of anti-inflammatory cytokines (IL-10, IL-4) noted in umbilical cord blood and at three months resulted in immune process imbalance impeding recovery of brain tissue structural and functional properties.
Conclusion. In healthy children, balance of pro- and anti-inflammatory cytokines exhibits bidirectional dynamics by three months. Children developing neurological pathologies show similar patterns across all studied cytokines reflecting severity of clinical conditions.

Key words: cytokines; neonate; neurological disorders; inflammation

Гипоксически-ишемические нарушения головного мозга новорожденного возникают не только в результате аномального эмбриогенеза или перенесенной асфиксии в родах, а являются следствием деструктивных процессов, которые могут возникнуть во время беременности, особенно в третьем триместре. Большинство этих нарушений являются следствием сосудистых катастроф, возникающих в плаценте. Точная этиология часто неизвестна, но они могут быть вызваны различными акушерскими осложнениями, такими как плацентарная недостаточность, нарушения свертываемости крови и инфекционные процессы. Риски, имевшие место в перинатальном периоде с 22-й недели гестации до 28-го дня жизни новорожденного, увеличивают шансы на появление устойчивых изменений в неврологическом статусе ребенка раннего возраста [1-3].
В настоящее время широко используется возможность диагностировать внутриутробно геморрагические и ишемические повреждения мозга плода [4]. При этом МРТ-визуализация в 80-94% случаев позволяет антенатально установить правильный диагноз, а при использовании ультразвуковых методов нейровизуализации точность диагноза составляет около 75% [5].
Не только осложнения во время родов и, как следствие, интранатальная асфиксия у новорожденных становятся причиной повреждений головного мозга и последующих неврологических проблем, проявляющихся двигательными, сенсорными и когнитивными нарушениями. Основную роль играют предшествующие им микроциркуляторные нарушения в плаценте и связанные с этим гипоксические нарушения головного мозга плода. Вовлечение эндотелиальных клеток приводит к гиперкоагуляции и образованию микротромбов, приводящих к нарушению материнского кровообращения в плаценте в виде развития межворсинковых тромбов и инфарктов ворсин [6].
Гипоксически-ишемические нарушения и инфекционные поражения во время беременности оказывают значительное влияние на формирование нервной системы, в том числе корковых структур мозга развивающегося плода. Незрелые нейроны особенно уязвимы к воздействию кислородного голодания и воспалительных процессов, что приводит к долгосрочным изменениям в паттернах спонтанной активности нервных клеток, ухудшению способности нейронов к выживанию и формированию как острых, так и хронических функциональных расстройств [6].
В последнее время введен новый термин – «нейроплацентология». Он обозначает концепцию влияния плаценты на программирование различных нейропсихологических отклонений и подчеркивает ключевую роль этого органа в развитии мозга эмбриона [7]. Многочисленные исследования показывают тесную взаимосвязь между патологическими изменениями плаценты и повреждениями мозга плода, вызванными не только нарушениями дыхания и питания тканей, выделением провоспалительных веществ и разрушением плацентарного барьера, но, прежде всего, дефицитом или утратой регуляторных нейроэндокринных функций плаценты.
Вазоконстрикция сосудов плаценты приводит к гипоксемии и связанному с этим ацидозу плода, которые в свою очередь являются главными активаторами гемодинамического перераспределения объемов крови, стрессового типа секреции гормонов, что запускает синтез простагландинов и лейкотриенов, увеличивает содержание клеточных метаболитов у плода, приводящих к вазоконстрикции сосудов головного мозга [8]. В сосудах ишемизированных тканей активируются элементы крови, что проявляется в адгезии последних к эндотелию. Дальнейшее прогрессирование гипоксии приводит к активации анаэробного гликолиза. Адаптивная активация анаэробного гликолиза с накоплением лактата усиливает ацидоз и повреждение мембран сосудов, клеток и гематоэнцефалического барьера. Расстройства гемостаза с размахом колебаний коагуляционных параметров и гипоагрегации тромбоцитов представляют высокий риск развития тромбогеморрагического синдрома [9-12].
Механизмы повреждения, усиливая и поддерживая друг друга, приводят к ишемизации тканей головного мозга плода с последующим некрозом и апоптозом нервных клеток. Учитывая огромное количество биологически активных веществ, медиаторов, трансмиттеров и других субстанций, которые участвуют в процессе развития нервной системы плода и новорожденного, а также их изменения в ответ на различные факторы материнского организма, неудивительно, что мы еще далеки от полного понимания физиологии нейрокогнитивных функций и расстройств деятельности мозга [13].
Маловероятно, что какой-то конкретный медиатор определяет однозначный благоприятный или неблагоприятный исход. Более вероятно, что различные медиаторы и другие нейроактивные вещества действуют как синергисты, модулируя развитие нервной системы и ее последующее функционирование. Повреждения и заболевания, перенесенные в перинатальный период, могут вызывать хронические нейрофизиологические расстройства, сопровождающиеся изменением функциональных показателей [14-17]. Эти последствия могут проявляться клинически (например, двигательные или серьезные когнитивные проблемы) либо скрытым образом (например, неадекватная реакция на стимулы) [18], однако в обоих случаях речь идет о нарушениях функций. При этом патологические изменения в структурах центральной нервной системы плода и новорожденного могут воздействовать не только на ее работу, но и на функции других структур, участвующих в реакциях на разнообразные внутренние или внешние стимулы.
Синдром системного воспалительного ответа в отношении системы «мать-плацента-плод» проявляется не только в тромбогенном воздействии, но и в гиперпродукции цитокинов. Даже когда первоначальные патогеннные воздействия прекратились, возможно возникновение постоянного цикла «воспаление – дисфункция – воспаление», выражающегося в виде хронического низкоактивного воспаления или хронического паравоспаления с системными последствиями [19, 20].
Цель исследования – установить возможную связь содержания медиаторов внеклеточного взаимодействия у матерей и развития неврологических нарушений у новорожденных, а также определить цитокиновый профиль у детей с неврологическим дефицитом, установленным в возрасте до 3 месяцев жизни.
Задача исследования – определить динамику цитокинов у матерей и их новорожденных детей в пуповинной крови, на 3-и сутки и в 3 месяца.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено проспективное сравнительное одноцентровое открытое исследование, в которое были включены 60 доношенных условно здоровых новорожденных, родившихся с 01.01.2023 г. по 01.03.2023 г., выписанных домой на 3-5 сутки жизни в удовлетворительном состоянии, наблюдавшихся в Уральском научно-исследовательском институте охраны материнства и младенчества. Использовано положение для обсервационных исследований STROBE [21]. Всем пациентам проводились необходимые клинические и лабораторные исследования в рамках общепринятых стандартов и существующих методических рекомендаций.
Для изучения цитокинового статуса при реализации перинатального поражения ЦНС в младенческом возрасте были проанализированы результаты исследования уровня С-реактивного белка, ключевых провоспалительных цитокинов (IL-1β, IFN-γ, IL-8, IL-6, TNF-α) и противовоспалительных (IL-10, IL-4) в пуповинной крови, в возрасте 3 суток жизни и в 3 месяца жизни ребенка. Все дети были осмотрены неврологом с проведением нейросонографического исследования в возрасте 3-5 суток жизни и в возрасте 3 месяцев жизни.
На 3-5-е сутки жизни неврологом при осмотре оценивалось наличие следующих синдромов: синдром пирамидной недостаточности (двигательных нарушений), миатонический синдром, синдром вегетативных дисфункций, мышечная кривошея, парез лицевого нерва, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, синдром повышенной внутричерепной гипертензии. Статистически значимых отличий между группами не найдено.
В 3 месяца жизни неврологом были осмотрены 50 детей (10 детей были исключены из исследования в связи с переездом, отказом родителей от дальнейшего проведения исследования, отсутствием явки на осмотр). При наличии синдрома двигательных нарушений в возрасте 3-х месяцев жизни ребенок относился в 1 группу (дети с перинатальным нарушением ЦНС (МКБ 10 – G 96.8, G 80, G 83), n = 31), при отсутствии синдрома двигательных нарушений – во 2 группу (условно здоровые дети, n = 29). Клинические неврологические изменения выражались в изменении тонуса, асимметрии, патологических рефлекторных реакциях.
Количество мальчиков и девочек в обеих группах достоверно не различалось. Не было найдено достоверных различий в антропометрических показателях новорожденных и способах родоразрешения матерей. При оценке состояния детей при рождении наиболее низкие значения шкалы Апгар отмечались у новорожденных 1 группы (показатели шкалы Апгар на 1-й минуте жизни составили 7,08 ± 0,65 в 1 группе и 8,00 ± 0,00 во 2 группе (р = 0,014); на 5-й минуте жизни – 7,96 ± 0,55 и 9,00 ± 0,00 (р = 0,00001) соответственно).
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Уральского НИИ ОММ. Исследуемые были проинформированы о предстоящих обследованиях и ходе лечения. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Основным ограничением этого исследования является возможность систематической ошибки отбора из-за одноцентрового характера исследования и небольшого размера выборки.
Для статистического анализа и построения графиков применяли пакет компьютерных программ «Microsoft Excel» (2010), SPSS Statistics версия 22.0. В большинстве случаев характер распределения показателей отличался от нормального, поэтому были использованы непараметрические методы математической статистики. Данные были представлены в виде Ме [25; 75], где Ме – медиана, цифры в скобках – 25-й и 75-й процентили, или в виде абсолютного значения (n) и относительной величины в процентах (%). Проверка статистических гипотез об отсутствии межгрупповых различий количественных признаков осуществлялась с использованием U критерия Манна-Уитни, критерия Стьюдента. Результаты считались достоверными при уровне значимости р < 0,05.
Для анализа результатов статистические данные о концентрации цитокинов были преобразованы в стандартизированные значения со средним значением. Для сравнения средних значений групп применялся дисперсионный анализ (ANOVA) и критерий Тьюки. Переменные результатов детей с неврологическими нарушениями сравнивались со стандартизированными значениями цитокинов условно здоровых детей.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе исследования было проведено сравнение уровня про- и противовоспалительных цитокинов у женщин (перед родоразрешением) и ребенка (в момент рождения по показателям пуповинной крови) (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика содержания медиаторов внеклеточного взаимодействия в пуповинной крови детей и в периферической крови женщин (до родоразрешения), Ме (P25-P75)
Table 1. Comparative characteristics of the content of extracellular interaction mediators in the umbilical cord blood of children and in the peripheral blood of women (before delivery), Me (P25-P75)

Примечание: р – уровень значимости между показателями периферической крови женщин перед родоразрешением 1 и 2 групп и пуповинной крови новорожденных 1 и 2 групп (критерий Манна-Уитни).
Note: p – significance level between the indicators of peripheral blood of women before delivery of groups 1 and 2 and umbilical cord blood of newborns of groups 1 and 2 (Mann-Whitney test).

Уровень С-реактивного белка в пуповинной крови здоровых новорожденных, в сравнении с аналогичным показателем беременных, был достоверно ниже, так как СРБ не проходит через плацентарный барьер, и повышение его уровня в пуповинной крови является маркером неонатальной инфекции. У новорожденных, развивших впоследствии неврологическую патологию, подтверждено повышение СРБ более чем в 2 раза, по сравнению с детьми I группы (р = 0,019), хотя не выходило за пределы референсных значений.
В крови матерей, дети которых реализовали к 3-х месячному возрасту двигательные неврологические нарушения, отмечалось статистически значимое повышение уровня IL-1β, а в пуповинной крови новорожденных – провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α) и противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10) по сравнению с аналогичными показателями новорожденных, не имеющих неврологических нарушений (табл. 1), что свидетельствует о нарушении баланса Th1/Th2 на системном уровне и запуске Th1-зависимого иммунного ответа. Гипоксия является триггером активации каскада первичных провоспалительных цитокинов, а далее и вторичных медиаторов воспалительного ответа, и можно предположить, что особенности функционирования цитокиновой сети служат маркером тяжести гипоксического состояния. Предполагается, что увеличение концентрации IL-1 и TNF-α в пуповинной крови может служить ранним диагностическим признаком гипоксических изменений в организме новорожденного ребенка и свидетельствует об участии иммуноцитокинов в патогенезе транзиторных нарушений, проявляющихся в виде синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости и синдрома угнетения ЦНС [22]. Но нельзя исключить первичную инфекционную причину, на которую указывают повышение IL-1β у женщины и повышение С-реактивного белка у ребенка даже при отсутствии различий между группами в инфекционном анамнезе матерей и клинических симптомах.
Независимо от причины системного воспаления, у новорожденных оно приводит к повреждению нейронов с последующим некрозом и апоптозом клеток. Опасность внутриутробного системного воспаления, в том числе вызванного инфекцией, заключается в том, что у детей, не имеющих клинических проявлений инфекции при рождении, в последующем проявляются значительная задержка умственного развития, хронически рецидивирующая внутричерепная гипертензия, гидроцефалия, дефекты слуха, зрения, и другие минимальные или умеренные расстройства нервной системы [23, 24].
Статистически значимых отличий уровней IL-6 и IFN-γ между группами у матерей и их детей в нашем исследовании не выявлено, несмотря на то, что эти медиаторы одни из первых реагируют на воспалительные процессы [22].
Результаты исследования медиаторов межклеточного взаимодействия в возрасте 3 суток жизни наблюдаемых детей представлены в таблице 2.

Таблица 2. Сравнительная характеристика содержания цитокинов в крови  детей в зависимости от развития неврологической патологии в младенческом возрасте (3 сутки жизни), Ме (P25-P75)
Table 2. Comparative characteristics of the cytokine content in the blood of children depending on the development of neurological pathology in infancy (3 days of life), Ме (P25-P75)

Примечание: р – уровень значимости между группами детей в зависимости от наличия или отсутствия неврологических нарушений в неонатальном периоде (критерий Манна-Уитни).
Note: p – significance level between groups of children depending on the presence or absence of neurological disorders in the neonatal period (Mann-Whitney test).

Уровень изучаемых провоспалительных цитокинов у всех наблюдаемых детей на 3 сутки жизни демонстрирует рост по сравнению с показателями пуповинной крови, но в группе условно здоровых детей отмечаются стабильные значения показателей противовоспалительных цитокинов, свидетельствующие о нормальном функционировании иммунной системы.
В раннем неонатальном периоде в 1 группе новорожденных сохраняется значительное повышение провоспалительных цитокинов (IL-8, TNF-α), статистически значимых отличий других показателей не выявлено. На основании полученных данных можно утверждать, что динамика уровня медиаторов межклеточного взаимодействия в ранний неонатальный период у новорожденных, реализовавших впоследствии неврологические нарушения, характеризуются отклонениями в сторону избыточной продукции как про-, так и противовоспалительных цитокинов, что вероятно обусловлено запуском и и/или дальнейшим развитием активных воспалительных процессов. При этом уровень изучаемых противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-4) в пуповинной крови повышен незначительно, а в возрасте 3 суток жизни не имеет статистически значимых отличий относительно условно здоровых детей 2 группы, что может указывать на недостаточный компенсаторный механизм подавления воспаления.
В возрасте 3-х месяцев жизни между группами наблюдаются статистические отличия в показателях интерлейкина-8 и интерлейкина-10. Но, по сравнению с предыдущими периодами наблюдения, когда показатель IL-8 в группе детей с двигательными нарушениями более чем в 4 раза превышал значение в группе условно здоровых новорожденных, в 3 месяца жизни в 1 группе отмечается меньшее значение, чем в группе условно здоровых детей. Противовоспалительный цитокин IL-10 имеет противоположную динамику и в 5,7 раз превышает значение IL-10 во 2 группе (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительная характеристика содержания цитокинов в крови детей в зависимости от развития неврологической патологии (3 месяца жизни), Ме (P25-P75)
Table 3. Comparative characteristics of the content of cytokines in the blood of children depending on the development of neurological pathology (3 months of life), Ме (P25-P75)

Примечание: р – уровень значимости между группами детей, в зависимости от наличия или отсутствия неврологических нарушений в неонатальном периоде (критерий Манна-Уитни).
Note: p – significance level between groups of children, depending on the presence or absence of neurological disorders in the neonatal period (Mann-Whitney test).

В нашем исследовании рассматривались как абсолютные значения концентраций каждого из цитокинов, так и динамика их изменений относительно контрольных величин. Важно отметить, что представленные показатели варьируются от низких (отрицательные значения) до высоких (положительные значения), что отражает широту диапазона возможных колебаний иммунологических параметров. Для анализа результатов статистические данные о концентрации цитокинов были преобразованы в стандартизированные значения со средним значением. Переменные результатов детей с неврологическими нарушениями сравнивались со стандартизированными значениями цитокинов условно здоровых детей.
Анализ представленных данных позволяет выявить некоторые общие тенденции в изменениях уровней цитокинов между двумя группами. Так, при анализе динамики ключевого провоспалительного медиатора IL-1β наблюдаются значительные колебания. У условно здоровых детей в неонатальный период на фоне активной антигенной стимуляции IL-1β незначительно возрастает, к возрасту 3 месяцев снижается (рис. 1). У детей, развивших перинатальное поражение центральной нервной системы (ППЦНС), наблюдается зеркально противоположная динамика. К возрасту 3 месяцев жизни уровень IL-1β возрастает, что подтверждает продолжение хронического системного воспаления, запущенного внутриутробно, и связанного с этим апоптоза нейронов. Динамика концентраций IL-lβ в сыворотке периферической крови новорожденных детей с перинатальным поражением ЦНС свидетельствует о постепенном нарастании интенсивности воспалительных реакций к третьей неделе жизни, что объясняется нарастанием клинических симптомов неврологических нарушений.

Рисунок 1. Динамика средних значений (Z-показатели) IL-lβ, IFN-g (пг/мл) у детей двух групп
Figure 1. Dynamics of average values (Z-scores) of IL-lβ, IFN- (pg/ml) in children of two groups

 

Такую же тенденцию можно отметить в динамике IFN-g, что подтверждает наличие ослабленного клеточного звена иммунитета у таких детей, повышенный риск развития инфекционных осложнений и замедление процессов восстановления тканей мозга.
Концентрация IL-8, известного хемоаттрактанта нейтрофилов, значительно выше у детей с ППЦНС в 3 месяца жизни. Это указывает на усиление миграционных процессов лейкоцитов в ткани головного мозга, что создает предпосылки для формирования очагов хронического воспаления.
Показатели IL-6 демонстрируют схожую динамику в обеих группах (рис. 2), но в группе детей с ППЦНС отмечались более высокие его концентрации. Данный цитокин активно участвует в развитии аутоиммунных нарушений и усугублении нейродегенеративных процессов. Его высокие концентрации ассоциируются с ухудшением когнитивных функций и развитием неврологической симптоматики.

Рисунок 2. Динамика средних значений (Z- показатели) IL-6, IL-10, TNF-α (пг/мл) у детей двух групп
Figure 2. Dynamics of average values (Z-scores) of IL-6, IL-10, TNF-α (pg/ml) in children of two groups

 

Концентрация IL-10, несмотря на его роль противовоспалительного регулятора, снизился у большинства пациентов с ППЦНС в 3 месяца жизни. Вероятно, дефицит этого цитокина ведет к недостаточному подавлению активного воспаления, усиливая негативные последствия поражения ЦНС. Сходную динамику наблюдаем при анализе уровня фактора некроза опухоли альфа (TNF-α).
Отмечается некоторое увеличение содержания IL-4 в группе ППЦНС в пуповинной крови (рис. 3), возрастание к возрасту 3 месяцев жизни, однако его значение остается недостаточным для полноценного переключения иммунного ответа в сторону репаративных процессов.

Рисунок 3. Динамика средних значений (Z- показатели) IL-4 (пг/мл) у детей двух групп
Figure 3. Dynamics of average values (Z-scores) of IL-4 (pg/ml) in children of two groups

 
 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, наше исследование подтверждает, что у здоровых доношенных новорожденных в раннем периоде постнатальной иммунной адаптации на фоне высокой антигенной нагрузки отмечается развитие лабораторных признаков системной воспалительной реакции, что выражается в увеличении сывороточных и плазменных концентраций провоспалительных цитокинов и изменении уровней белков острой фазы воспаления.
Выявленные лабораторные признаки в физиологических условиях не сопровождаются развитием клинической картины системного воспаления, инфекционного процесса и полиорганной недостаточности, и дети выписываются домой в удовлетворительном состоянии к концу первой недели жизни. Несмотря на отсутствие клинических симптомов в неонатальный период, выявлено значительное изменение профиля цитокинов у детей с перинатальным поражением нервной системы. В соответствии с предположением о том, что хроническая дисфункция может быть связана с патологическими изменениями плаценты и воспалительными повреждениями мозга плода и новорожденного, мы обнаружили, что профили молекул, участвующих в воспалительном процессе, отличаются в группе с устойчивыми нарушениями развития нервной системы и в группе без них.
Наблюдаемые изменения свидетельствуют о запуске активных воспалительных процессов, а именно:
1.      В крови матерей, дети которых реализовали к 3-х месячному возрасту двигательные неврологические нарушения, отмечалось статистически значимое повышение уровня IL-1β.
2.      Дети с диагнозом ППЦНС характеризуются повышенной активностью провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-8) при рождении, в возрасте 3 суток жизни (IL-8, TNF-α), в возрасте 3 месяцев жизни (IL-8, IL-10), что соответствует картине хронической воспалительной реакции.
3.      Высокий уровень миграции нейтрофилов в очаги повреждения подтверждается увеличением уровня IL-8.
4.      Недостаточность выработки противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-4), которая отмечена в пуповинной крови и в возрасте 3-х месяцев жизни, приводит к дисбалансу иммунных процессов, что затрудняет восстановление структурно-функциональных свойств мозговой ткани.
5.      Показатели средней концентрации молекул воспалительных белков обратно пропорциональны риску развития неврологических нарушений: у детей с высоким риском нарушений мы обнаружили самые низкие средние показатели концентрации всех цитокинов (все с отрицательными Z-показателями) (IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-8, IFN-g, IL-10, IL-4) при рождении и на 3-и сутки жизни, и самые высокие значения (IL-1β, IFN-g, IL-8, IL-4) (с положительными Z-показателями) в возрасте 3-х месяцев жизни.
6.      У условно здоровых детей были выявлены самые высокие показатели средней концентрации провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-8) в ранний неонатальный период (с положительными Z-показателями) и самые низкие для (IL-1β, IL-8, IFN-g, IL-6) (с отрицательными Z-показателями) в возрасте 3-х месяцев. Противовоспалительные цитокины имели противоположный профиль, и в возрасте 3-х месяцев IL-10, IL-4 имели положительные Z-показатели.

Таким образом, у условно здоровых детей баланс про- и противовоспалительных цитокинов к возрасту 3-х месяцев имеет разнонаправленный характер, а у детей с неврологической патологией профиль всех изучаемых цитокинов схож и отражает клиническое состояние новорожденного. Это позволяет предположить, что обнаруживаемые молекулярные следы, связанные с функциональными нарушениями, реагируют на сложную динамику молекулярной адаптации к проблемам, повреждениям и последствиям.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1.      Ramirez BY, Novoa GM. Estudio neuropsicologico en ninos de anos con antecedente de hipoxia perinatal. Arch Neurocien. 2008; 13(3): 162-169
2.      Feldman R. The development of regulatory functions from birth to 5 years: insights from premature infants. Child Dev. 2009; 80(2): 544-561. doi: 10.1111/j.1467-8624.2009.01278.x
3.      Medina A, Kahn I, Munoz H, Leyva J, Moreno J, Vega SM. Child neurodevelopment: normal characteristics and warning signs in children under five years. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2015; 32(3): 565-573
4.      Manganaro L, Bernardo S, La Barbera L, Noia G, Masini L, Tomei A, et al. Role of foetal MRI in the evaluation of ischaemic-haemorrhagic lesions of the foetal brain. J Perinat Med. 2012; 40(4): 419-26. doi: 10.1515/jpm-2011-0182
5.      Jarvis D, Mooney C, Cohen J, Papaioannou D, Bradburn M, Sutton A, Griffiths PD. A systematic review and meta-analysis to determine the contribution of mr imaging to the diagnosis of foetal brain abnormalities In Utero. Eur Radiol. 2017; 27(6): 2367-2380. doi: 10.1007/s00330-016-4563-4
6.      Roberts JA, Iyer KK, Finnigan S, Vanhatalo S, Breakspear M. Scale-free bursting in human cortex following hypoxia at birth. J Neurosci. 2014; 34(19): 6557-6572. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4701-13.2014
7.      Kratimenos P, Penn AA. Placental programming of neuropsychiatric disease. Pediatr Res. 2019; 86: 157-164. doi: 10.1038/s41390-019-0405-9
8.      Robillard S, Mercier C, Breton V, Paquin-Veillette J, Guay A, Lizotte F, Geraldes P. Ablation of angiotensin type 2 receptor prevents endothelial nitric oxide synthase glutathionylation and nitration in ischaemic abductor muscle of diabetic mice. Diab Vasc Dis Res. 2020; 17(1): 1-10. doi: 10.1177/1479164119883978
9.      Dommergues MA, Plaisant F, Vemey C. Early microglial activation following neonatal excitotoxic brain damage in mice: a potential target for neuroprotection. Neuroscience. 2003; 121(3): 619-628. doi: 10.1016/s0306-4522(03)00558-x
10.    Anderson P, Klenman CS, Lister G. Cardiovascular function during development and the response to hypoxia. Fetal and neonat physiology. 3rd ed. Philadelphia: Saunders. 2004; 456-487
11.    Miller S, Weiss J, Barnwell A, Ferriero DM, Latal-Hajnal B, Ferrer-Rogers A, et al. Seizure-associated brain injury in term newborns with perinatal asphyxia. Neurology. 2002; 58(4): 542-548. doi: 10.1212/wnl.58.4.542
12.    Santana C, Guindeo MC, Gonzakz G, García-Muñoz F, Saavedra P, Doménech E. Cord blood levels of cytokines as predictors of early neonatal sepsis. Acta Pediatr. 2001; 90(10): 1176-1181. doi: 10.1080/08035250131706160
13.    Sidorova IS, Nikitina NA, Hunanyan AL, Ageev MB. Fetal brain development and the influence of prenatal damaging factors on the main stages of neurogenesis. Russian Bulletin of the obstetrician-gynecologist. 2022; 22(1): 35-44. Russian (Сидорова И.С., Никитина Н.А., Унанян А.Л., Агеев М.Б. Развитие головного мозга плода и влияние пренатальных повреждающих факторов на основные этапы нейрогенеза //Российский вестник акушера-гинеколога. 2022. Т. 22, № 1. С. 35-44.) doi:10.17116/rosakush20222201135
14.    Sugimoto MA, Sousa LP, Pinho V, Perretti M, Teixeira MM. Resolution of inflammation: what controls its onset? Front Immunol. 2016; 7: 160. doi: 10.3389/fimmu.2016.00160 15
15.    Schett G, Neurath MF. Resolution of chronic inflammatory disease: universal and tissue-specific concepts. Nat Commun. 2018; 9(1): 3261. doi: 10.1038/s41467- 018-05800-6 16
16.    del Pilar Medina Alva M, Kahn IC, Huerta PM, Sánchez JL, Calixto JM, Sánchez SMV. Child neurodevelopment: normal characteristics and warning signs in children under five years. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2015; 32(3): 565-573. doi: 10.17843/rpmesp.2015.323.1693 17
17.    Cutfield WS, Hofman PL, Mitchell M, Morison IM. Could epigenetics play a role in the developmental origins of health and disease? Pediatr Res. 2007; 61(5 Pt 2): 68-75. doi: 10.1203/pdr.0b013e318045764c
18.    Clark SM, Notarangelo FM, Li X, Chen S, Schwarcz R, Tonelli LH. Maternal immune activation in rats blunts brain cytokine and kynurenine pathway responses to a second immune challenge in early adulthood. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019; 89: 286-294. doi: 10.1016/j.pnpbp.2018.09.011
19.    Duggan PJ, Maalouf EF, Watts TL, Sullivan MH, Counsell SJ, Allsop J, et al. Intrauterine T-cell activation and increased proinflammatory cytokine concentrations in preterm infants with cerebral lesions. Lancet. 2001; 358(9294): 1699-1700. doi: 10.1016/S0140-6736(01)06723-x
20.    Coomey R, Stowell R, Majewska A, Tropea D. The role of microglia in neurodevelopmental disorders and their therapeutics. Curr Top Med Chem. 2020; 20(4): 272-276. doi: 10.2174/1568026620666200221172619
21.    Von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP; STROBE Initiative. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. J Clin Epidemiol. 2008; 61(4): 344-349. doi: 10.1016/j.jclinepi.2007.11.008
22.    Higuchi M, Takeuchi S. Studies on neurobehavioral response (Scanlon test) in newborns after epidural anesthesia with various anesthetic agents for cesarean section. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1982; 34:(12): 2143-2148.
23.    Mammadbeyli AK. Peculiarities of central nervous system' damage at newborns with intranatal infections. Biomedicine. 2008; 2: 14-17. Russian (Мамедбейли А.К. Особенности поражения центральной нервной системы у новорожденных детей при внутриутробных инфекциях //Биомедицина. 2008. № 2. С. 14-17)
24.    Nikitina IV, Zhukova AS, Vanko LV, Vtorushina VV, Matveeva NK, Krechetova LV, et al. Cytokine status of preterm newborns with infectious and noninfectious diseases. Neonatology: News, Opinions, Training. 2018; 6(4): 16-23. Russian (Никитина И.В., Жукова А.С., Ванько Л.В., Вторушина В.В., Матвеева Н.К., Кречетова Л.В. и др. Особенности цитокинового статуса у недоношенных новорожденных с заболеваниями легких инфекционного и неинфекционного генеза //Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 4. С. 16-23.) doi: 10.24411/2308-2402-2018-14002

Корреспонденцию адресовать:

РЕВЕР Светлана Владимировна
620028, г. Екатеринбург, ул. Флотская, д. 52, ГАУЗ СО «КДЦ «ОЗМР»
Тел: 8 (3433) 65-78-50     E-mail: simomm@mail.ru

Сведения об авторах:

ЧИСТЯКОВА Гузель Нуховна
доктор мед. наук, профессор, руководитель отделения иммунологии, клинической микробиологии, патоморфологии и цитодиагностики, ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России, г. Екатеринбург, Россия
E-mail: guzel@etel.ru

ЧЕРЕШНЕВ Валерий Александрович
доктор мед. наук, профессор, академик РАН, зав. кафедрой иммунохимии, ФГАОУ ВО УрФУ им. Первого президента России Б.Н. Ельцина; научный руководитель ФГБУН ИИФ УрО РАН, г. Екатеринбург, Россия

РЕВЕР Светлана Владимировна
канд. мед. наук, врач, ГАУЗ СО «КДЦ «ОЗМР», г. Екатеринбург, Россия
E-mail: simomm@mail.ru

Information about authors:

CHISTIAKOVA Guzel Nukhovna
doctor of medical sciences, professor, head of the department of immunology, clinical microbiology, pathomorphology and cytodiagnostics, Urals Research Institute for Maternal and Child Health, Ekaterinburg, Russia
E-mail: guzel@etel.ru

CHEREZNEV Valery Aleksandrovich
doctor of medical sciences, professor, full member of the Russian Academy of Sciences, head of immunochemistry department, B. Yeltsin Ural Federal University; scientific director of the Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Sciences, Ekaterinburg, Russia

REVER Svetlana Vladimirovna
candidate of medical sciences, physician, Medical Center “Health Care of Mother and Child”, Ekaterinburg, Russia
E-mail: simomm@mail.ru

Ссылки

• На текущий момент ссылки отсутствуют.