• Главная
• Редакция
• Вход
• Регистрация
• Поиск
• Свежий номер
• Архив
• Новости
• Статистика

Главная > № 1 (2025) > Николаева

Николаева М.Г., Тимченко М.А., Хорева Л.А., Скрыльник А.Ю.

УЧАСТНИКИ РАЗРУШЕНИЯ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА КАК ПРЕДИКТОРЫ РЕЦИДИВА РОСТА МИОМАТОЗНЫХ УЗЛОВ

Цель исследования – определить роль участников разрушения внеклеточного матрикса в патогенезе рецидива роста миоматозных узлов после ранее проведенной эмболизации маточных артерий.
Материалы и методы. Проспективное когортное исследование с включением 60 женщин после ранее проведенной эмболизации маточных артерий (ЭМА) в связи с симптомной миомой матки. Основная группа (n = 30) – пациентки с рецидивом роста миоматозных узлов, требующего оказания медицинской помощи, и группа наблюдения (n = 30) – пациентки с отсутствием клинических и ультразвуковых признаков рецидива заболевания не ранее чем через 36 месяцев после выполнения ЭМА. У всех пациенток выполнено исследование маркеров разрушения внеклеточного матрикса, а именно: тканевого активатора плазминогена (t-PA), ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), урокиназного активатора плазминогена (u-PA), металлопротеазы-1 (ММП-1) и металлопротеазы-3 (ММП-3).
Результаты. При рецидиве роста миоматозных узлов в плазме периферической крови отмечается статистически значимое повышение: активности t-PA в 8,2 раза (р = 0,0003), концентрации и активности u-PA в 4,1  раза (p < 0,0001) и в 23,6 раза (р < 0,0001) соответственно, а также уровня МПП-1 в 1,5 раза (р = 0,0434). Определены пороговые показатели и прогностическая способность тестов, которые составили: активность t-PA > 1,35 Ед/мл (при Se = 71,4% и Sp = 100%), активность > 0,07 Ед/мл (при Se = 100% и Sp = 92%) и концентрация u-PA > 0,33 нг/мл (при Se = 100% и Sp = 88%), концентрация МПП-1 > 4567 нг/мл (при Se = 100% и Sp = 32%).
Заключение. Высокая прогностическая способность тестов предполагает возможность исследования активаторов фибринолиза перед принятием решения о хирургической тактике и, возможно, рассмотрения вопроса о тактике противорецидивной терапии в последующем.

Ключевые слова: миома матки; эмболизация маточных артерий; рецидив заболевания; внеклеточный матрикс; фибринолиз; матриксные металлопротеиназы

Nikolaeva M.G., Timchenko M.A., Khoreva L.A., Skrylnik A.Yu.

Altai State Medical University, Clinical Hospital "RZD-Medicinа",
Barnaul, Russia

The aim of the research – determination of the role of participants in the destruction of the extracellular matrix in the pathogenesis of relapse of myomatous node growth after previously performed uterine artery embolization.
Materials and methods. A prospective cohort study including 60 women who had previously undergone uterine artery embolization (UAE) for symptomatic uterine fibroids. The main group (n = 30) included patients with recurrent fibroid growth requiring medical care, and the observation group (n = 30) included patients with no clinical or ultrasound signs of disease recurrence not earlier than 36 months after UAE. All patients underwent testing for markers of extracellular matrix destruction, namely tissue plasminogen activator (t-PA), plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1), urokinase plasminogen activator (u-PA), metalloprotease-1 (MMP-1), and metalloprotease-3 (MMP-3).
Results. In case of relapse of myomatous node growth, a statistically significant increase is observed in the peripheral blood plasma: t-PA activity by 8.2 times (p = 0.0003), u-PA concentration and activity by 4.1 times (p < 0.0001) and 23.6 times (p < 0.0001), respectively, as well as the level of MPP-1 by 1.5 times (p = 0.0434). The threshold values and prognostic ability of the tests were determined and were as follows: t-PA activity > 1.35 U/ml (at Se = 71.4% and Sp = 100%), activity > 0.07 U/ml (at Se = 100% and Sp = 92%) and u-PA concentration > 0.33 ng/ml (at Se = 100% and Sp = 88%), MPP-1 concentration > 4567 ng/ml (at Se = 100% and Sp = 32%).
Conclusion. The high prognostic ability of the tests suggests the possibility of studying fibrinolysis activators before making a decision on surgical tactics, and, possibly, considering the issue of anti-relapse therapy tactics in the future.

Key words: uterine myoma; uterine artery embolization; disease recurrence; extracellular matrix; fibrinolysis; matrix metalloproteinases

Летопись изучения миомы матки насчитывает более 200 лет, за это время доказаны клинические и анамнестические факторы возникновения моноклональной доброкачественной опухоли: раса, раннее менархе, избыточная масса тела, гипертоническая болезнь, паритет и его реализация, недостаток витамина D [1]. При этом, до настоящего времени не предложено методов исцеления от заболевания при сохранной матке [2, 3]. Как известно, модель патогенеза миомы матки предполагает генетическую трансформацию одиночной стволовой клетки миометрия в клетку, инициирующую опухоль. Далее, под влиянием эндокринных, аутокринных и паракринных факторов роста и передачи сигналов гормональными рецепторами происходит увеличение размера и количества клеток, а также избыточная продукция внеклеточного матрикса (ВКМ) [4]. В норме ВКМ связывает и ограничивает факторы роста. Однако наличие миоматозных узлов радикальным образом изменяет клеточный баланс на локальном уровне. В узлах повышается экспрессия матриксных металлопротеиназ (МПП), разрушается ВМК и запускается каскад множества путей передачи патологического стимула [5]. Интересно отметить, что независимым активатором МПП являются участники системы фибринолиза [6]. Кроме того, плазмин участвует в деградации коллагена IV типа и фибрина, индуцирует дифференцировку и апоптоз миофибробластов [7]. Урокиназный активатор плазминогена (u-PA) является одним из регуляторов метастатического процесса [8], а тканевой активатор плазминогена (t-PA) связан с апоптозом миофибробластов [9].
По мнению ряда авторов, именно деструкция ВМК внутри миоматозных узлов и является причиной основных клинических симптомов миомы матки в виде аномальных кровотечений и тазовых болей [10, 11], при этом исследования в данном направлении единичны.
Особый интерес представляет изучение маркеров деструкции ВМК при реализации рецидива роста миоматозных узлов, частота которого составляет от 15% до 30%, и не зависит от метода хирургического вмешательства [12], на что и направлено наше исследование.
Цель – определение роли участников разрушения внеклеточного матрикса в патогенезе рецидива роста миоматозных узлов после ранее проведенной эмболизации маточных артерий.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено одноцентровое проспективное когортное исследование с включением 60 женщин после проведенной эмболизации маточных артерий за период 2019-2021 гг. (рис. 1). Группу наблюдения составили 30 пациенток, у которых на момент включения в исследование отмечалась ремиссия заболевания (не менее 36 месяцев после ранее проведенной ЭМА). В основную группу включены 30 пациенток с рецидивом роста миоматозных узлов, требующего оказания медицинской помощи.

Рисунок 1. Дизайн исследования
Figure 1. Research design

 

Критерии включения: возраст пациентки старше 18 лет, информированное согласие на получение биологического материала для исследования (кровь), выполненная репродуктивная функция и наличие обратной связи для осуществления последующего динамического наблюдения.
Критерии исключения: онкологические заболевания в личном анамнезе, психиатрические заболевания пациентки, отказ пациентки от исследования.
У пациенток основной группы, перед принятием решения о целесообразности проведения гистерэктомии в связи с рецидивом роста миоматозных узлов и возобновлением клинических симптомов, накануне оперативного вмешательства забиралась венозная периферическая кровь для определения показателей уровня и активности маркеров разрушения внеклеточного матрикса, а именно: тканевого активатора плазминогена (t-PA), ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), урокиназного активатора плазминогена (u-PA), металлопротеиназы-1 (ММП-1) и металлопротеиназы-3 (ММП-3).
При исследовании t-PA, PAI-1 и u-PA использовался фотометр «Bio-Rad 680» и набор реагентов. Активность ММП-1 и ММП-3 определяли иммуноферментным методом (ELISA) с применением реактивов R&D.
У пациенток группы наблюдения венозная периферическая кровь забиралась вне зависимости от дня менструального цикла после проведения контрольного ультразвукового исследования.
Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом при ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, протокол № 9 от 29.11.2019 г.
Статистическая обработка данных: первично сформирована база данных в программе Microsoft Office Excel, версия 2019.  Для аналитической обработки и визуализации полученных результатов использовался пакет статистического программного обеспечения MedCalc Version 17.9.7 (лицензия BU556-P12YT-BBS55-YAH5M-UBE51).
Нормальность распределения признака определялась с помощью теста Шапиро-Уилка для малых выборок. При проверке нулевой гипотезы статистически значимый уровень принимали за p < 0,05. Показатели лабораторных тестов имели распределение, отличающееся от нормального, в связи с чем данные представлены в виде медианы (Me) и ее характеристик: 95% доверительного интервала (95%ДИ) и межквартильный интервал (Q1-Q3). Диагностическая значимость изучаемых параметров для оценки риска рецидива роста миоматозных узлов определялась путем построения характеристической кривой (ROC-кривая). Количественную оценку характеристической кривой проводили, рассчитав площадь под ней.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клиническая характеристика гинекологического статуса и репродуктивной функции групп сравнения представлена в таблице. Медиана возраста пациенток групп сравнения была идентична: в основной Me = 42 [Q1-Q3: 39; 43], в группе сравнения Me = 40 [Q1-Q3: 39; 41], р = 0,949. Необходимо отметить, что на момент выполнения ЭМА пациентки обеих групп выполнили свою репродуктивную функцию и наступление беременности не планировали.

Таблица. Клиническая характеристика гинекологического статуса и репродуктивной функции у пациенток с ранее проведенной ЭМА, но различными клиническими исходами
Table. Clinical characteristics of gynecological status and reproductive function in patients with previously performed UAE, but with different clinical outcomes

Анализируемые параметры	Основная группа, n=30		Группа наблюдения, n=30		Статистика
	абс. (n)	%	абс. (n)	%	р	z statistic	95%CI	OR
Менструальная функция
Menarche	Me = 13 [12; 14]		Me = 13 [13; 14]		p = 0,8936
Чрезмерные по длительности (более 8 дней)	2	6,7	3	10,0	0,6429	0,464	0,09-4,15	0,64
Чрезмерные по частоте (менее 24 дней)	2	6,7	1	3,3	0,5611	0,581	0,17-4,14	2,07
Обильные (3-4 прокладки в день)	23	76,7	11	36,7	0,0025	3,02	1,84-17,49	5,67
Очень обильные (5 прокладки в день)	3	10,0	2	6,7	0,6429	0,464	0,09-4,15	0,64
Болезненные	10	33,3	8	26,7	0,5737	0,563	0,45-4,17	1,4
Сопутствующие гинекологические заболевания
Аденомиоз	7	23,3	5	16,7	0,5202	0,643	0,42 - 5,47	1,52
Патология шейки матки	11	36,7	15	50,0	0,299	1,039	0,21 - 1,62	0,58
Операции на придатках (доброкачественные опухоли)	6	20,0	4	13,3	0,4909	0,7	0,41 - 6,47	1,6
Репродуктивная функция
Выполнена репродуктивная функция	26	86,7	22	73,3	0,2042	1,27	0,62- 8,91	2,36
Родоразрешение путем кесарева сечения	8	26,7	6	20,0	0,5427	0,609	0,43 - 4,86	1,45
Бесплодие	3	10,0	2	6,7	0,6425	0,464	0,24 - 10,0	1,55
Один аборт в анамнезе (артифициальный)	13	43,3	15	50,0	0,605	0,517	0,28 - 2,11	0,76
Два и более абортов (артифициальный)	10	33,3	14	46,7	0,2936	1,05	0,20 - 1,62	0,57
Неразвивающаяся беременность	2	6,7	2	6,7	0,6429	0,464	0,09-4,15	0,64
Самопроизвольный выкидыш	3	10,0	12	40,0	0,012	2,51	1,48-24,29	6,0
Две и более репродуктивные потери	1	3,3	1	3,3	1,0	0	0,06-16,76	1,0

Установлено, что по возрасту наступления менархе и характеристикам менструальной функции пациентки групп сравнения сопоставимы, за исключением обильности менструальных кровотечений. В группе с рецидивом роста миоматозных узлов ОМК отмечались статистически значимо чаще, относительно группы сравнения (р = 0,0025).
Сопутствующие гинекологические заболевания представлены идентично в сравниваемых группах. Интересно отметить, что при равнозначных характеристиках репродуктивного статуса, количество самопроизвольных выкидышей в анамнезе значимо чаще определено в группе с отсутствием рецидива роста миоматозных узлов (р = 0,012). Таким образом, можно заключить, что пациентки групп сравнения сопоставимы по основным характеристикам, что позволило осуществить исследование биологических маркеров разрушения внеклеточного матрикса.
На рисунке 2 представлены показатели медианы активности и концентрации тканевого активатора плазминогена (t-PA). При сопоставимых показателях концентрации серпина-активатора (р = 0,8689) установлена статистически значимая разница активности, которая при рецидиве роста миоматозных узлов определена в 8,2 раза выше аналогичного показателя в группе наблюдения (р = 0,0003). Анализ уровня и активности урокиназы (u-PA) показал, что в основной группе отмечается как повышенная концентрация активатора в 4,1 раза (< 0,0001), так и его активность в 23,6 (р < 0,0001) (рис. 3).

Рисунок 2. Сравнительная характеристика показателей медианы активности (А) и концентрации (B) t-PA пациенток с рецидивом роста миоматозных узлов и благоприятным исходом после ЭМА
Figure 2. Comparative characteristics of median tPA activity (A) and concentration (B) in patients with recurrent myomatous node growth and a favorable outcome after UAE

 

Рисунок 3. Сравнительная характеристика показателей медианы активности (А) и концентрации (B) u-PA пациенток с рецидивом роста миоматозных узлов и благоприятным исходом после ЭМА
Figure 3. Comparative characteristics of the median activity (A) and concentration (B) of uPA in patients with recurrent myomatous node growth and a favorable outcome after UAE

 

При исследовании концентрации ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) в группах сравнения установлено, что разница значений медиан не достигает статистически значимой разницы: Ме = 0,67 Ед/мл в группе наблюдения и Ме = 1,62 Ед/мл в основной группе (р = 0,0743).
При анализе концентрации матриксных металлопротеиназ в периферической крови пациенток групп сравнения получены следующие результаты: медиана концентрации ММП-3 не имеет статистически значимых различий (р = 0,1871), при этом уровень МПП-1 в группе пациенток с рецидивом роста миоматозных узлов после ранее проведенной ЭМА определен как статистически значимо больший в 1,5 раза (р = 0,0434) (рис. 4).

Рисунок 4. Сравнительная характеристика показателей медианы концентрации ММР-1 (А) и ММП-3 (Б) пациенток с рецидивом роста миоматозных узлов и благоприятным исходом после ЭМА
Figure 4. Comparative characteristics of the median concentrations of MMP-1 (A) and MP3 (B) in patients with recurrent myomatous node growth and a favorable outcome after UAE

 

Для определения прогностической способности и определения диагностического порога анализируемых лабораторных тестов выполнен ROC-анализ для показателей, имеющих значимые отличия в группах сравнения. Установлено, что все анализируемые активаторы системы фибринолиза обладают высокой прогностической способностью относительно прогноза рецидива роста миоматозных узлов после ранее проведенной ЭМА, а именно:
активность t-PA > 1,35 Ед/мл (при Se = 71,4% и Sp = 100%); AUC = 0,857; 95% CI:0,706-1,0;
активность u-PA > 0,07 Ед/мл (при Se = 100% и Sp = 92%); AUC = 0,962; 95% CI:0,912-0,998;
концентрация u-PA > 0,33 нг/мл (при Se = 100% и Sp = 88%); AUC = 0,936; 95% CI:0,912-0,974.
При этом максимальная специфичность теста определена для активности t-PA, что в практике наиболее значимо. Несмотря на удовлетворительные качества теста по уровню МПП-1 (AUC = 0,697; 95% CI:0,528-0,866), при максимальной чувствительности (Se = 100%), специфичность теста (Sp) крайне низкая – 32%, что делает нецелесообразным его использование в прогнозировании рецидива роста миоматозных узлов перед принятием решения о виде хирургического вмешательства.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленное исследование направлено на изучение роли маркеров разрушения внеклеточного матрикса в патогенезе роста миоматозных узлов после ранее проведенной ЭМА. Чаще в литературе обсуждается роль матриксных металлопротеиназ в разрушении ВКМ, в том числе и при фиброзных опухолях. При этом акцент делается на генетические детерминанты, изменяющие экспрессию МПП [13-15].
Нами предпринята попытка изучить концентрацию цинксодержащих эндопептидаз, по результатам которой установлено значимое повышение МПП-1 в плазме периферической крови в случае рецидива роста миоматозных узлов, что подтверждает роль последних в развитии и прогрессировании заболевания.
Однако наиболее интересные и значимые результаты получены относительно роли активаторов фибринолиза, как предикторов рецидива роста миоматозных узлов. Статистически значимо более высокие показатели активности t-PA, активности и концентрации u-PA в плазме периферической крови пациенток с рецидивом заболевания определяют целесообразность определения данных параметров перед принятием решения о методе и тактике первичного хирургического лечения.
Необходимо отметить, что в литературных источниках роль маркера инвазии опухоли и неоангиогенеза отводится урокиназе [16, 17]. В свою очередь, мы предлагаем к рассмотрению и дальнейшему исследованию изучение активатора плазминогена эндотелиального происхождения (t-PA), так как именно по данному серпину определена максимальная специфичность теста прогнозирования (Sp = 100 %). В пользу исследования t-PA, как прогностического теста инициации роста и рецидива миомы матки, служат фундаментальные исследования, по результатам которых установлено, что активность t-PA увеличивается в 1000 раз в зонах фиброза, где отмечается первично повышенное отложение фибрина [18, 19], что является специфическим патоморфологическим признаком миомы матки.
Подводя итог проведенному исследованию можно заключить, что рецидив роста миоматозных узлов после ранее проведенной ЭМА обусловлен, в том числе, сверхпороговым повышением маркеров, свидетелей разрушения ВКМ в плазме периферической крови. Высокая прогностическая способность тестов предполагает возможность исследования активаторов фибринолиза перед принятием решения о варианте хирургического лечения и, возможно, рассмотрения вопроса о тактике противорецидивной терапии в последующем.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1.      Ponomarenko MS, Reshetnikov EA, Ponomarenko IV, Chernoskutov MI. Risk factor for uterine fibroids. Obstetrics and gynecology. 2024; 3: 20-27. Russian (Пономаренко М.С., Решетников Е.А., Пономаренко И.В., Чурносов М.И. Факторы риска развития миомы матки //Акушерство и гинекология. 2024. № 3. С. 20-27.) doi: 10.18565/aig.2023.275
2.      Arutyunova EE, Katkova AS, Rapoport SI. Ethnogeography of uterine fibroids: epidemiology, age and racial differences, types of surgical interventions. Consilium Medicum. 2018; 20(6): 26-30. Russian (Арутюнова Е.Э., Каткова А.С., Рапопорт С.И. Этногеография миомы матки: эпидемиология, возрастные и расовые различия, виды оперативных вмешательств //Consilium Medicum. 2018. № 20(6). С. 26-30)
3.      Levakov SA, Kaviladze MG, Huseynova ShT. Uterine fibroids: does the current treatment paradigm require modernization? Obstetrics and Gynecology. 2024; 3: 35-48. Russian (Леваков С.А., Кавиладзе М.Г., Гусейнова Ш.Т. Миома матки: требует ли нынешняя парадигма лечения модернизации? //Акушерство и гинекология. 2024. № 3. С. 35-48.) doi: 10.18565/aig.2023.308
4.      Yang Q, Ciebiera M, Bariani MV, Ali M,; Elkafas H, Boyer TG, Al-Hendy A. Comprehensive Review of Uterine Fibroids: Developmental Origin, Pathogenesis, and Treatment. Endocr Rev. 2022; 43: 678-719. doi: 10.1210/endrev/bnab039
5.      Islam MS, Ciavattini A, Petraglia F, Castellucci M, Ciarmela P. Extracellular matrix in uterine leiomyoma pathogenesis: a potential target for future therapeutics. Hum Reprod Update. 2018; 24(1): 59-85. doi: 10.1093/humupd/dmx032
6.      Zhao P, Sun T, Lyu C, Liang K, Du Y. Cell mediated ECM-degradation as an emerging tool for anti-fibrotic strategy. Cell Regen. 2023; 12(1): 29. doi: 10.1186/s13619–023–00172–9
7.      Tagirasa R, Yoo E. Role of Serine Proteases at the Tumor–Stroma Interface. Front Immunol. 2022; 13: 832418. doi: 10.3389/fimmu.2022.832418
8.      Madunić J. The Urokinase Plasminogen Activator System in Human Cancers: An Overview of Its Prognostic and Predictive Role. Thromb Haemost. 2018; 118(12): 2020–2036. doi: 10.1055/s-0038-1675399
9.      Kanno Y. The uPA/uPAR System Orchestrates the Inflammatory Response, Vascular Homeostasis, and Immune System in Fibrosis Progression. Int J Mol Sci. 2023; 24(2): 1796. doi: 10.3390/ijms24021796
10.    Yarmolinskaya MI, Polenov NI, Kunitsa VV. Uterine fibroids – the role of signaling pathways in the pathogenesis of the disease (literature review). Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2020; 69(5): 113-124. Russian (Ярмолинская М.И., Поленов Н.И., Куница В.В. Миома матки – роль сигнальных путей в патогенезе заболевания (обзор литературы) //Журнал акушерства и женских болезней. 2020. Т. 69, № 5. С. 113-124.) doi: 10.17816/JOWD695113-124
11.    Islam MS, Ciavattini A, Petraglia F, Castellucci M, Ciarmela P. Extracellular matrix in uterine leiomyoma pathogenesis: a potential target for future therapeutics. Hum Reprod Update. 2018; 24(1): 59-85. doi: 10.1093/humupd/dmx032
12.    Xu F, Deng L, Zhang L, Hu H, Shi Q. The comparison of myomectomy, UAE and MRgFUS in the treatment of uterine fibroids: a meta analysis. Int J Hyperthermia. 2021; 38(2): 24-29. doi: 10.1080/02656736.2021.1933216
13.    Yarmolinskaya MI, Ivashchenko TE, Kusevitskaya MB, Osinovskaya NS. Analysis of the polymorphism of the MMP 1 gene depending on the clinical features of the course of uterine fibroids. Problems of reproduction. 2020; 26(1): 73‑82. Russian (Ярмолинская М.И., Иващенко Т.Э., Кусевицкая М.Б., Осиновская Н.С. Анализ полиморфизма гена MMP1 в зависимости от клинических особенностей течения миомы матки //Проблемы репродукции. 2020. Т. 26, № 1. С. 73‑82.) doi: 10.17116/repro20202601173
14.    Shevchenko AV, Prokofiev VF, Konenkov VI, Timofeeva YuS, Koroleva EG, Marinkin IO, Aydagulova SV. Features of polymorphism of regulatory regions of the genes of matrix metalloproteinases MMP2, MMP3, MMP9 in patients with uterine fibroids. Siberian Scientific Medical Journal. 2023; 43(2): 89-97. Russian (Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Коненков В.И., Тимофеева Ю.С., Королева Е.Г., Маринкин И.О., Айдагулова С.В. Особенности полиморфизма регуляторных регионов генов матриксных металлопротеиназ ММР2, ММР3, ММР9 у пациенток с миомой матки //Сибирский научный медицинский журнал. 2023. Т. 43, № 2. С. 89-97.) doi: 10.18699/SSMJ20230209
15.    Zhao P, Sun T, Lyu C, Liang K, Du Y. Cell mediated ECM-degradation as an emerging tool for anti-fibrotic strategy. Cell Regen. 2023; 12(1): 29. doi: 10.1186/s13619-023-00172-9
16.    Shevchenko Yu.L., Borshchev G.G. Stimulation of angiogenesis by endogenous growth factors. Bulletin of the National Medical and Surgical Center named after N.I. Pirogov. 2018; 13(3): 96-102. Russian (Шевченко Ю.Л., Борщев Г.Г. Стимуляция ангиогенеза эндогенными факторами роста //Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. 2018. Т. 13, № 3. С. 96-102. doi: 10.25881/BPNMSC.2018.73.55.022
17.    Tagirasa R, Yoo E. Role of Serine Proteases at the Tumor-Stroma Interface. Front Immunol. 2022; 13: 832418. doi: 10.3389/fimmu.2022.832418
18.    Zhalyalov AS, Balandina AN, Kuprash AD, Srivastava A, Shibeko AM. Modern concepts of the fibrinolysis system and methods for diagnosing its disorders. Issues of hematology/oncology and immunopathology in pediatrics. 2017; 16(1): 69-82. Russian (Жалялов А.С., Баландина А.Н., Купраш А.Д., Шривастава А., Шибеко А.М. Современные представления о системе фибринолиза и методах диагностики ее нарушений //Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017. Т. 16, № 1. С. 69-82.) doi: 10.24287/1726-1708-2017-16-1-69-82
19.    Hudson NE. Biophysical Mechanisms Mediating Fibrin Fiber Lysis. Biomed Res Int. 2017; 2017: 2748340. doi: 10.1155/2017/2748340

Автор для переписки:

НИКОЛАЕВА Мария Геннадьевна
656038, г. Барнаул, пр. Ленина, д. 40, ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России
Тел: 8 (3852) 75-78-00    E-mail: nikolmg@yandex.ru

Сведения об авторах:

НИКОЛАЕВА Мария Геннадьевна
доктор мед., доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО, ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, г. Барнаул, Россия
E-mail: nikolmg@yandex.ru

ТИМЧЕНКО Марина Алексеевна
врач акушер-гинеколог, заведующий отделением гинекологии, ЧУЗ КБ «РЖД Медицина» Барнаул», г. Барнаул, Россия
E-mail: timsch@yandex.ru

ХОРЕВА Лариса Александровна
кандидат мед. наук, доцент, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО, ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, г. Барнаул, Россия
E-mail: xoreva_larisa@mail.ru

СКРЫЛЬНИК Александра Юрьевна
ординатор кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО, ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, г. Барнаул, Россия
E-mail: sashatata99@mail.ru

Information about authors:

NIKOLAEVA Maria Gennadievna
doctor of medical sciences, professor of the department of obstetrics and gynecology with a course of postgraduate education, Altai State Medical University, Barnaul, Russia
E-mail: nikolmg@yandex.ru

TIMCHENKO Marina Alekseevna
head of the gynecology department private healthcare institution, «Clinical Hospital «RZD-Medicine» Barnaul», Barnaul, Russia
E-mail: timsch@yandex.ru

KHOREVA Larisa Alexandrovna
candidate of medical sciences, docent of the department of obstetrics and gynecology with a course of postgraduate education, Altai State Medical University, Barnaul, Russia
E-mail: xoreva_larisa@mail.ru

SKRYLNIK Alexandra Yuryevna
resident of the department of obstetrics and gynecology with a course of postgraduate education, Altai State Medical University, Barnaul, Russia
E-mail: sashatata99@mail.ru

Ссылки

• На текущий момент ссылки отсутствуют.