Актуальность проблемы связана с увеличением распространенности ановуляторного бесплодия у женщин и необходимостью повышения эффективности его лечения.

Цель – изучение влияния однонуклеотидных поолиморфизмов гена KISS1 на уровень половых гормонов, регуляторных пептинов и развитие у женщин ановуляторного бесплодия.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 73 женщины: в I группу вошли пациентки с подтвержденным диагнозом «Ановуляторное бесплодие» и нарушениями менструальной функции в виде олигоменореи и аменореи; II (контрольную) группу составили 28 пациенток, имевших в анамнезе одни или более нормальные роды здоровым ребенком. У всех женщин определялись уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, антимюллеров гормон. Уровни кисспептина и нейрокинина В определялись методом иммуноферментного анализа с помощью специальных коммерческих наборов. Из лейкоцитов периферической крови с использованием набора Puregene Blood Kit (QIAGEN, кат. № 158389) выделяли геномную ДНК для генотипирования KISS1. Полиморфизм определяли путем секвенирования нуклеотидов с использованием протокола ABI Big Dye Terminator на генетическом анализаторе ABI 3100 Avant. Дополнительно проводились: ультразвуковое исследование органов малого таза, контроль овуляции при помощи тест-полосок.

Результаты. Прямое секвенирование гена KISS1 выявило однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) rs4889 – генотипы CC, CG и GG. При этом гетерозиготный генотип GС гена KISS1 обладает защитными свойствами по отношению к ановуляторному бесплодию, а гомозиготные генотипы способствуют его развитию. Генотипы GG и СС ассоциируются с различными формами ановуляторного бесплодия по классификации ВОЗ: генотип GG с гипогонадотропной формой ановуляторного бесплодия (1 класс), генотип CC – с нормогонадотропной формой ановуляторного бесплодия (2 класс).

Изучение соотношений между различными генотипами и уровнем регуляторных пептидов показал существенное снижение уровня кисспептина и повышение уровня нейорокинина В у женщин с генотипом GG, что не противоречит современным данным о механизмах их действия. Кроме этого, при генотипе GG отмечается постоянно низкий уровень гонадотропинов на протяжении всего менструального цикла, при генотипе CC уровень гонадотропинов укладывался в референсные значения.

У всех женщин, включенных в исследование, определялся нормальный овариальный резерв, подтвержденный нормальными показателями АМГ. Данными ультразвукового исследования подтверждено наличие ановулятороного бесплодия у женщин с генотипами GG и СС. В обоих случаях ановуляция подтверждалась монофазной кривой ректальной температуры на всем протяжении менструального цикла и отрицательными данными теста FRAUTEST.

Заключение. Полученные результаты позволяют сделать предположение об участии однонуклеотидных полиморфизмов гена KISS1 (GG и СС) в развитии ановуляторного бесплодия.

Ruohonen ST, Poutanen M, Tena-Sempere M. Role of kisspeptins in the control of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis: old dogmas and new challenges. Fertil Steril. 2020; 114(3): 465-474. doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.06.038

Navarro VM, Tena-Sempere M. Neuroendocrine control by kisspeptins: role in metabolic regulation of fertility. Nat Rev Endocrinol. 2022; 8(1): 40-53. doi: 10.1038/nrendo.2011.147

Yatsenko SA, Rajkovic A. Genetics of human female infertility. Biol Reprod. 2019; 101(3): 549-566. doi: 10.1093/biolre/ioz084

Abbara A, Clarke SA, Dhillo WS. Clinical Potential of Kisspeptin in Reproductive Health. Trends Mol Med. 2021; 27(8): 807-823. doi: 10.1016/j.molmed.2021.05.008

Lees B, Brown J. Endometriosis and infertility: a review of the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility. Obstet Gynecol Clin North Am. 2022; 39(4): 535-549. doi: 10.1016/j.ogc.2022.10.002

Popuri V, Tadokoro T, Croteau DL, Bohr VA. Human RECQL5: guarding the crossroads of DNA replication and transcription and providing backup capability. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2017; 48(3): 289-299. doi: 10.3109/10409238.2017.792770

García-Galiano D, Pinilla L, Tena-Sempere M. Sex steroids and the control of the Kiss1 system: developmental roles and major regulatory actions. J Neuroendocrinol. 2022; 24(1): 22-33. doi: 10.1111/j.1365-2826.2011.02230.x

Ruohonen ST, Gaytan F, Usseglio Gaudi A, Velasco I, Kukoricza K, Perdices-Lopez C, et al. Selective loss of kisspeptin signaling in oocytes causes progressive premature ovulatory failure. Hum Reprod. 2022; 37(4): 806-821. doi: 10.1093/humrep/deab287