ВЛИЯНИЕ ОЖИРЕНИЯ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ ПАЦИЕНТОК В ПРОГРАММАХ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ

Фаткуллина И.Б., Сугурова А.Т., Шайхлисламова Э.Ф., Садыхова В.А., Далаева Т.Х., Жданова А.А.

Башкирский государственный медицинский университет, Республиканский клинический перинатальный центр, Городская клиническая больница Демского района города Уфа, Республиканский медико-генетический центр,
г. Уфа, Россия

ВЛИЯНИЕ ОЖИРЕНИЯ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ ПАЦИЕНТОК В ПРОГРАММАХ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ

В связи с многогранным влиянием ожирения на репродуктивную функцию женщин, а также на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), возникает острая необходимость изучения влияния этого заболевания и поиск путей решения данной проблемы у женщин с бесплодием, планирующих программы ВРТ.
В данном обзоре отражаются литературные данные, показывающие механизмы влияния ожирения на отрицательные исходы программ ВРТ. Для достижения этой цели был проведен поиск литературных обзоров, рандомизированных клинических исследований, мета-анализов в базах данных Medline, PubMed, Google Scholar, ClinicalTrials, the Cochrane до декабря 2024 г.
В ходе проведенной работы были выявлены механизмы, влияющие на результативность программ ВРТ у пациентов с ожирением: жировая ткань является воспалительным субстратом, в результате хронического воспаления усиливает синтез активных форм кислорода. Активные формы кислорода снижают качество ооцитов, следовательно, качество эмбрионов. Это обязывает врачей-репродуктологов уделять больше внимания на прегравидарную подготовку пациентов с ожирением перед программами ВРТ.

Ключевые слова: ожирение; экстракорпоральное оплодотворение; оксидативный стресс; качество ооцитов

Fatkullina I.B., Sugurova A.T., Shaikhlislamova E.F., Sadikhova V.A., Dalaeva T.X., Zhdanova A.A.

Bashkir State Medical University, Republican Clinical Perinatal Center, City Clinical Hospital of the Demsky district of Ufa, Republican Medical and Genetic Center,
Ufa, Russia

THE EFFECTS OF OBESITY ON FEMALE PATIENTS' REPRODUCTIVE FUNCTION IN IN VITRO FERTILIZATION (IVF) PROGRAMS

Due to the multifaceted impact of obesity on women's reproductive function, as well as the outcomes of assisted reproductive technology (ART) programs, there is an urgent need to study the impact of this disease and find ways to solve this problem in women with infertility planning ART programs.
This review reflects the literature data showing the mechanisms of the influence of obesity on the negative outcomes of ART programs. To achieve this goal, an electronic search was conducted for literature reviews, randomized clinical trials, and meta-analyses in the Medline, PubMed, Google Scholar, Clinical Trials, and the Cochrane databases until December 2024.
In the course of the work carried out, the mechanisms influencing the effectiveness of ART programs in obese patients were identified: adipose tissue is an inflammatory substrate, as a result of chronic inflammation it enhances the synthesis of reactive oxygen species. Reactive oxygen species reduce the quality of oocytes and, consequently, the quality of embryos. This pushes reproductive doctors to pay more attention to pre-pregnancy training of obese patients before ART programs.

Key words: obesity; in vitro fertilization; oxidative stress; oocyte quality

Жировая ткань включает филогенетически ранний пул жировых клеток сальника и забрюшинной клетчатки и филогенетически поздний пул инсулинозависимых подкожных адипоцитов. Количество висцеральной жировой ткани определено генетически, а количество подкожных адипоцитов больше зависит от воздействия эпигенетических факторов (48-56% генетического компонента по сравнению с 5% влиянием эпигенетических факторов) [1]. Гены, которые определяют количество жировой ткани, действуют плейотропно, часть из них регулирует одновременно висцеральную жировую ткань и подкожные адипоциты. Увеличение жировой массы происходит преимущественно не за счет увеличения количества клеток, а за счет увеличения их размера [2].
Одним из проявлений метаболического синдрома является развитие в жировой ткани биологической реакции воспаления [3]. Макрофаги являются функционально наиболее важными иммунными клетками в жировой ткани, и привлечение макрофагов в жировую ткань является начальным этапом воспаления, вызванного ожирением. Увеличение уровня циркулирующих триглицеридов приводит к тому, что адипоциты секретируют биологически активные вещества, такие как моноцитарный хемотаксический белок-1 (MCP-1/CCL2), лейкотриен В4 (LTB4) и другие, которые привлекают моноциты в жировую ткань и превращают их в макрофаги жировой ткани [4].
Как только провоспалительные клетки проникают в жировую ткань, они могут выделять свои собственные хемокины и привлекать дополнительные макрофаги. Кроме того, повышенная секреция лептина также способствует накоплению макрофагов, стимулируя транспорт макрофагов в жир и адгезию между макрофагами и эндотелиальными клетками [5]. Впоследствии макрофаги секретируют цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) и IL-1β, активируя путь передачи сигнала ядерного фактора-κB (NF-κB) и продуцируя больше цитокинов [5]. Адипоциты также продуцируют адипокины, которые способствуют дополнительному высвобождению TNF-α и IL-6.
Хроническое воспаление также вызывает окислительный стресс из-за повышенной выработки активных форм кислорода (АФК), а АФК – это химически активные вещества, содержащие кислород, в основном супероксид-анион (O2-), гидроксильный радикал (OH) и перекись водорода (H2O2). Исследования показали, что избыток АФК в яичнике подавляет созревание яйцеклеток, снижает их качество, вызывает апоптоз гранулярных клеток (ГК) и ускоряет дегенерацию желтого тела [6].
В дополнение к негативному влиянию ожирения и инсулинорезистентности на общее состояния организма, нарушения обмена веществ могут прямо или косвенно влиять на фертильность женщин, влияя либо на функцию гипофиза-гипоталамуса, либо на функцию яичников. Изменения, связанные с ожирением, влияют на качество яйцеклеток, оплодотворение, развитие эмбриона и имплантацию.
Пациенты с ожирением в программах ЭКО нуждаются в более высоких дозах гонадотропина, но, несмотря на это, стимуляция яичников часто приводит к уменьшению количества фолликулов. Это, в свою очередь, грозит отменой программы, либо уменьшением количества яйцеклеток, полученных при оплодотворении [7].
Кроме того, ожирение может затруднить пункцию фолликулов и переноса эмбрионов.
Цель работы – провести анализ отечественной и зарубежной литературы для оценки состояния проблемы до декабря 2024 года.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Электронный поиск: Medline, PubMed, Google Scholar, ClinicalTrials, the Cochrane до декабря 2024 года. Включены: литературные обзоры, рандомизированные клинические испытания, мета-анализы.

ВЛИЯНИЕ ОЖИРЕНИЯ НА КАЧЕСТВО ООЦИТОВ

Известно, что ожирение связано с назначением более высоких доз гонадотропинов для стимуляции яичников в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Несколько крупных ретроспективных анализов доказывают, что ожирение снижает реакцию яичников на стимуляцию гонадотропинами (т.е. увеличивает продолжительность дней стимуляции, количество вводимого гонадотропина, уменьшает количество извлеченных яйцеклеток) [8].
Основными звеньями неудач в программах ЭКО у пациенток с ожирением являются снижение качества ооцитов, эмбрионов, повышение частоты отмены переносов эмбрионов и уменьшение количества эмбрионов, пригодных для криоконсервации [9].
Ожирение по-разному влияет на фолликулы яичников, часто приводя к изменению состава фолликулярной жидкости, в которой развивается яйцеклетка. Липолиз влияет на состав неэтерифицированных жирных кислот в фолликулярной жидкости. Фолликулярная жидкость у лиц с высоким индексом массы тела (ИМТ) содержит повышенный уровень олеиновой кислоты, которая связана с повышенной фрагментацией эмбриона [10]. На стадии развития бластомеров повышенный уровень стеариновой кислоты, также обнаруживаемый в фолликулярной жидкости женщин с высоким ИМТ, связан с низким показателем бластомеров. Было показано, что лептин, гормон, обнаруживаемый в высоких концентрациях у людей с ожирением, нарушает фолликулогенез и снижает частоту овуляции. Модели in vitro также демонстрируют прямое ингибирование выработки эстриола клетками гранулезы [11].
Ожирение обычно ассоциируется с овуляторной дисфункцией. Женщины с ожирением и ИМТ >27 кг/м2 подвержены риску ановуляторного бесплодия, по сравнению с женщинами с нормальным ИМТ 20,0-24,9 кг/м2 [12].
Предполагаемые механизмы нарушения овуляции связаны с подавлением печеночного глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). В результате это снижает секрецию гонадотропинов из-за увеличения выработки эстрогена в результате преобразования андрогенов ароматазой жировой ткани [13]. Кроме того, повышенное содержание адипокинов, вырабатываемых в жировой ткани, может непосредственно подавлять функцию яичников [14]. Даже при нормальном менструальном цикле у женщин с ожирением наблюдается снижение амплитуды ранних импульсов ФСГ, но не частоты, что сопровождается длительным фолликулогенезом и снижением уровня лютеинового прогестерона.
Ожирение изменяет морфологию яйцеклеток, снижает количество оплодотворенных ооцитов и ухудшает качество эмбрионов у женщин в возрасте до 35 лет [15]. У женщин с ИМТ >25 кг/м2 ооциты имеют меньший диаметр и более низкую способность к оплодотворению, а эмбрионы не доходят до стадии бластуляции [16]. Более того, бластоцисты, развившиеся из яйцеклеток женщин с высоким ИМТ, меньше по размеру, содержат меньше клеток и имеют более высокое содержание триглицеридов, более низкое потребление глюкозы и измененный метаболизм аминокислот по сравнению с эмбрионами женщин с нормальным весом (ИМТ <24,9 кг/м2) [17].

ВЛИЯНИЕ ОЖИРЕНИЯ НА БЕРЕМЕННОСТЬ

Женщины с ожирением, забеременевшие с помощью ЭКО, подвержены риску развития преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов [18]. В популяционном исследовании основных врожденных дефектов развития была выявлена прямая корреляция ожирения у матерей и рождением детей с пороками сердца, дефектами брюшной стенки, дефектами нервной трубки. Другой мета-анализ 18 исследований также подтвердил эту связь [19]. Помимо этого, метаболическая дисфункция у матери повышает риск развития ожирения у потомства в дальнейшей жизни, тем самым закрепляя ожирение в последующих поколениях [20].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исходя из полученных данных можно сделать вывод о том, что ожирение является неблагоприятным фоном для реализации репродуктивной функции. У пациенток с ожирением высокий риск отмены программ ЭКО из-за получения незрелых ооцитов, эмбрионов плохого качества, и низкая частота имплантации ввиду снижения рецептивности эндометрия.
К сожалению, даже в программах ЭКО с использованием донорских ооцитов у пациенток с ожирением отмечается низкая частота наступления беременности [21]. Это наталкивает на мысль о проведении тщательной, персонифицированной прегравидарной подготовки, которая смогла бы улучшить результативность программ ЭКО.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ЛИТЕРАТУРА/ REFERENCES:

1.      Shevchenko EA, Potemina TE, Uspensky AN. Role of adiponektin and leptin in the development of metabolic syndrome and related obesity and type II diabetes mellitus. Bulletin of the Medical Institute «REAVIZ» (rehabilitation, doctor and health). 2022; (1): 29-37. Russian (Шевченко Е.А., Потемина Т.Е., Успенский А.Н. Роль адипонектина и лептина в развитии метаболического синдрома и связанных с ним ожирением и сахарным диабетом II типа //Вестник медицинского института «Реавиз»: реабилитация, врач и здоровье. 2022. № 1. С. 29-37.) doi: 10.20340/vmi-rvz.2022.1.CLIN.3
2.      Pavlov Ayu, Dzidzaria AG, Kalinchenko SYu, Muravyova PV. A modern view on the problem: the impact of obesity as a key component of the metabolic syndrome on the development and progression of endometrial cancer. Malignant tumors. 2024; 14(2): 75-82. Russian (Павлов А.Ю., Дзидзария А.Г., Калинченко С.Ю., Муравьева П.В. Современный взгляд на проблему: влияние ожирения как ключевого компонента метаболического синдрома на развитие и прогрессирование рака эндометрия //Злокачественные опухоли. 2024. Т. 14, № 2. С. 75-82.) doi: 10.14341/omet13025
3.      Chistyakova OV, Sukhov IB, Shpakov AO. Metabolic syndrome: relationship between oxidative stress and chronic inflammation. Russian Journal of Physiology named after I.M. Sechenov. 2018; 104(2): 138-155. Russian (Чистякова О.В., Сухов И.Б., Шпаков А.О. Метаболический синдром: причинно-следственные отношения между окислительным стрессом и хроническим воспалением //Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2018. Т. 104, № 2. С. 138-155)
4.      Shvarts VI. Inflammation of the adipose tissue (Part 4). Obesity: a new infectious disease? (a literature review). Problems of Endocrinology. 2011; 57(5): 63-71. Russian (Шварц В.Я. Воспаление жировой ткани (часть 4). Ожирение – новое инфекционное заболевание? (обзор литературы) //Проблемы эндокринологии. 2011. Т. 57, №. 5. С. 63-71.) doi: 10.14341/probl201157563-71
5.      Yong W, Wang J, Leng Y, Li L, Wang H. Role of obesity in female reproduction. Int J Med Sci. 2023; 20(3): 366-375. doi: 10.7150/ijms.80189
6.      Xie F, Anderson CL, Timme KR, Kurz SG, Fernando SC, Wood JR. Obesity-dependent increases in oocyte mRNAs are associated with increases in proinflammatory signaling and gut microbial abundance of Lachnospiraceae in female mice. Endocrinology. 2016; 157(4): 1630-1643. doi: 10.1210/en.2015-1851
7.      Zhuk TV, Yavorskaya SD, Vostrikov VV. Predictors of IVF program failures in patients with infertility and excess body weight. Bulletin of Medical Science. 2017; 3(7): 58-59. Russian (Жук Т.В., Яворская С.Д., Востриков В.В. Предикторы неудач программ ЭКО у пациенток с бесплодием и профицитом массы тела //Бюллетень медицинской науки. 2017. № 3(7). С. 58-59)
8.      Broughton DE, Moley KH. Obesity and female infertility: potential mediators of obesity's impact. Fertil steril. 2017; 107(4): 840-847. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.01.017
9.      Sermondade N, Huberlant S, Bourhis-Lefebvre V, Arbo E, Gallot V, Colombani M, Fréour T. Female obesity is negatively associated with live birth rate following IVF: a systematic review and meta-analysis. Hum reprod update. 2019; 25(4): 439-451. doi: 10.1093/humupd/dmz011
10.    Hunter E, Avenell A, Maheshwari A, Stadler G, Best D. The effectiveness of weight‐loss lifestyle interventions for improving fertility in women and men with overweight or obesity and infertility: a systematic review update of evidence from randomized controlled trials. Obes rev. 2021; 22(12): e13325. doi: 10.1111/obr.13325
11.    Gorbatenko NV, Bezhenar VF, Fishman MB. Obesity and reproductive health of women. Obesity and metabolism. 2017; 14(1): 3-8. Russian (Горбатенко Н.В., Беженарь В.Ф., Фишман М.Б. Влияние ожирения на развитие нарушения репродуктивной функции у женщин //Ожирение и метаболизм. 2017. Т. 14, № 1. С. 3-8.) doi: 10.14341/omet201713-8
12.    Snider AP, Wood JR. Obesity induces ovarian inflammation and reduces oocyte quality. Reproduction. 2019; 158(3): R79-R90. doi: 10.1530/REP-18-0583
13.    Volkova NI, Degtyareva YuS. Mechanisms of fertility disorders in obese women. Medical Bulletin of the South of Russia. 2020; 11(3): 15-19. Russian (Волкова Н.И., Дегтярева Ю.С. Механизмы нарушения фертильности у женщин с ожирением //Медицинский вестник Юга России. 2020. Т. 11, №. 3. С. 15-19.) doi: 10.21886/2219-8075-2020-11-3-15-19
14.    Abdusalamova AI, Bettikher OA, Rudenko KA, Belyaeva OA, Neimark AE, Zazerskaya IE. Adipokinesand Ghrelin Rolein Regulation of Ovarian Function in Obesity. Obesity and metabolism. 2022; 19(3): 324-331. Russian (Абдусаламова А.И., Беттихер О.А., Руденко К.А., Беляева О.А., Неймарк А.Е., Зазерская И.Е. Роль адипокинов и грелина в регуляции овариальной функции при ожирении //Ожирение и метаболизм. 2022. Т. 19, № 3. С. 324-331.) doi: 10.14341/omet12825
15.    Samoylova YuG, Matveeva MV, Petrov IA, Mitselya EV, Kudlay DA, Gaifulina ZhF. Oxidative stress and fertility. Nature, diagnosis and therapy Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2021; 20(4): 131-141. Russian (Самойлова Ю.Г., Матвеева М.В., Петров И.А., Мицеля Е.В., Кудлай Д.А., Гайфулина Ж.Ф. Оксидативный стресс и фертильность. Природа, диагностика, терапия //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021. Т. 20, № 4. С. 131-141.) doi: 10.20953/1726-1678-2021-4-131-139
16.    Leary C, Leese HJ, Sturmey RG. Human embryos from overweight and obese women display phenotypic and metabolic abnormalities. Hum reprod. 2015; 30(1): 122-132. doi: 10.1093/humrep/deu276
17.    Ilovaiskaya IA. The effect of obesity in women on fertility and gestation. Russkij medicinskij zhurnal. 2016; 1: 32-7. Russian (Иловайская И.А. Влияние ожирения у женщин на фертильность и вынашивание беременности //РМЖ. 2016. № 1. С. 32-37.) doi: 10.33667/2078-5631-2020-4-27-32
18.    Broughton DE, Moley KH. Obesity and female infertility: potential mediators of obesity's impact. Fertil steril. 2017; 107(4): 840-847. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.01.017
19.    Richani D, Dunning KR, Thompson JG, Gilchrist RB. Metabolic co-dependence of the oocyte and cumulus cells: essential role in determining oocyte developmental competence. Hum reprod update. 2021; 27(1): 27-47. doi: 10.1093/humupd/dmaa043
20.    Saravanan P. Gestational diabetes: opportunities for improving maternal and child health. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(9): 793-800. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30161-3
21.    Druzhinina AS, Vitiazeva II, Dimitrova DA. Correlation of in vitro fertilization (IVF) infertility treatment outcomes and body weight index in women of reproductive age. Problems of Endocrinology. 2021; 67(1): 76-82. Russian (Дружинина А.С., Витязева И.И., Димитрова Д.А. Корреляция исходов лечения бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и массы тела женщин репродуктивного возраста //Проблемы эндокринологии. 2021. Т. 67, №. 1. С. 76-82.) doi: 10.14341/probl12727

Корреспонденцию адресовать:

ШАЙХЛИСЛАМОВА Энже Филюсовна
450008, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3, ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России
Тел: 8 (3472) 72-11-60  E-mail: berdigulova_enzhe@mail.ru

Сведения об авторах:

ФАТКУЛЛИНА Ирина Борисовна
доктор мед. наук, доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1, ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, г. Уфа, Россия
E-mail: fib1971@mail.ru

СУГУРОВА Альфия Тлешевна
канд. мед. наук, зав. отделением вспомогательных репродуктивных технологий, ГБУЗ РМГЦ, г. Уфа, Россия
E-mail: alf84@bk.ru

ШАЙХЛИСЛАМОВА Энже Филюсовна
клинический ординатор кафедры акушерства и гинекологии № 1, ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, г. Уфа, Россия
E-mail: berdigulova_enzhe@mail.ru

САДЫХОВА Вусала Аладдиновна
врач акушер-гинеколог, ГБУЗ РБ ГКБ № 3 Демского района г. Уфы, г. Уфа, Россия
E-mail: vusaladdinovna@mail.ru

ДАЛАЕВА Танзилла Хамидовна
врач акушер-гинеколог родильного отделения, ГБУЗ РКПЦ МЗ РБ, г. Уфа, Россия
E-mail: tanzila_dalaeva@mail.ru

ЖДАНОВА Аэллина Александровна
студент 6 курса лечебного факультета, ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, г. Уфа, Россия
E-mail: aellinazhdanova@gmail.com

Information about the authors:

FATKULLINA Irina Borisovna
doctor of medical sciences, docent, professor of the department of obstetrics and gynecology n 1, Bashkir State Medical University, Ufa, Russia
E-mail: fib1971@mail.ru

SUGUROVA Alfiya Tleshevna
candidate of medical sciences, head of the department of assisted reproductive technologies, Republican Medical Genetic Center, Ufa, Russia
E-mail: alf84@bk.ru

SHAYKHLISLAMOVA Enzhe Filyusovna
clinical resident of the department of obstetrics and gynecology, Bashkir State Medical University, Ufa, Russia
E-mail: berdigulova_enzhe@mail.ru

SADIKHOVA Vusala Aladdinovna
obstetrician-gynecologist, City Clinical Hospital N 3 of the Demsky district of Ufa, Ufa, Russia
E-mail: vusaladdinovna@mail.ru

DALAEVA Tanzilla Khamidovna
obstetrician-gynecologist of the maternity department, Republican Clinical Perinatal Center, Ufa, Russia
E-mail: tanzila_dalaeva@mail.ru

ZHDANOVA Aellina Aleksandrovna
6th year student of the faculty of medicine, Bashkir State Medical University, Ufa, Russia
E-mail: aellinazhdanova@gmail.com

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.